Od lat badacze szukają genetycznej przyczyny otyłości. Udział w rozwoju tej choroby przypisuje się polimorfizmowi genu FTO, mniej popularnym mutacjom receptorów MC3R, MC4R i receptorów leptyny, czy mutacjom samego genu kodującego leptynę.
Każdy z nas pewnie zna taką osobę (lub sam nią jest), która pochłania z wilczym apetytem ogromne ilości jedzenia.. i ma jednocześnie nieskazitelną figurę.
Najnowsze badania skupiły się właśnie na, tej budzącej zazdrość, tendencji. Naukowcy dzięki danym zgromadzonym w badaniu asocjacyjnym całego genomu (GWAS – genome-wide association study; dane z biobanku – Estonian Genome Center of the University of Tartu; EGCUT) odnaleźli pewne wariacje genu odpowiedzialne za silną predyspozycję do szczupłej sylwetki.
Grupa badana
Spośród ponad 47 tysięcy ludzi w wieku 20 do 44 lata wyodrębniono 3 grupy. Z badania wykluczono osoby, u których figura była wynikiem patologii, tj. anoreksja psychiczna i lipodystrofia. Jako kryterium przynależności do grupy szczupłych osobników zastosowano BMI korygowane o płeć z uwzględnieniem wieku badanych. Grupę kontrolną stanowiły osoby z wskaźnikiem mieszczącym się między 30 a 50%, wartości powyżej wskazywały na otyłość. Naukowcy swoją uwagę skupili na osobach z ostatniej grupy, czyli cechujących się wartościami niższymi niż 30%. Zakwalifikowano do niej 1,9% badanych.
Czynnik etiologiczny nowotworów genem otyłości?
Za sprawcę całego zamieszania uznano gen ALK/Alk (anaplastic lymphoma kinase-kinaza chłoniaka anapatycznego). Gen ten został dobrze przebadany jako czynnik etiologiczny nowotworów. Po raz pierwszy opisano go jako onkogen przyczyniający się do rozwoju chłoniaka nieziarniczego. Ponadto, odnotowano ponad 20 zmian i mutacji ALK w guzach m.in. nerwiaka zarostowego czy niedrobnokomórkowego raka płuc. Dotychczasowe doniesienia naukowe koncentrowały się na kancerogennych właściwościach ALK, w związku z czym niewiele wiadomo o jego biologicznym oddziaływaniu na organizm niedotyczącym nowotworów. Uważa się, że ALK może odgrywać rolę w rozwoju i funkcji układu nerwowego.
Badanie GWAS było w stanie pokazać tylko statystyczne korelacje, nie wskazując na związki przyczynowo-skutkowe niezbędne do potwierdzenia teorii. Bardziej wnikliwe dane udało się uzyskać dzięki badaniom na z muszkach owocowych Drosophilia i myszach.
Wpływ na masę ciała i nie tylko
U Drosophilii zaobserwowano obniżony poziom triglicerydów (TG), będący wynikiem wyciszenia genu ALK dzięki zastosowaniu zjawiska interferencji RNA (RNAi). RNAi polega na wyciszaniu/ przerywanie ekspresji genu przez RNA o budowie zbliżonej do budowy DNA na który oddziałuje (wycisza/wyłącza ekspresję). Obecność genu ALK nie wiązała się zaś ze wzrostem stężenia lipidów.
Znacznie szersze zależności udało się zauważyć w badaniach przeprowadzonych na myszach. Gryzonie podzielono na dwie grupy, spośród których jedna była wyposażona w gen ALK (ALK+) a druga umyślnie pozbawiona go (ALK-). Wszystkie zwierzęta były karmione taką samą dietą. Zauważono, że usunięcie genu ALK nie miało wpływu na ogólny stan zdrowia zwierząt poziom lęku, lokomocję, koordynację, równowagę, percepcję bólu, płodność, wygląd fizyczny, morfologię tkankową, skład i parametry chemiczne krwi).
Gryzonie o fenotypie ALK- osiągnęły niższą masę ciała od grupy kontrolnej (ALK+). Nie zauważono różnic w długości ciała osobników, aktywności ruchowej czy jelitowym wchłanianiu tłuszczu. Oprócz niższej masy ciała gryzonie o fenotypie ALK- charakteryzowały się znacznie mniejszymi rozmiarami komórek tłuszczowych, co wskazuje na zmniejszone magazynowanie lipidów w ich organizmach. Ponadto, wśród osobników pozbawionych genu ALK zaobserwowano lepszą tolerancję glukozy oraz wyższy poziom adiponektyn.
Powyższe wyniki sugerują, że brak genu ALK działa ochronnie przeciw rozwojowi otyłości. Dla uwiarygodnienia i potwierdzenia danych przeprowadzono dalsze badania na myszach stosując dwa modele indukowania otyłości.
Regulowanie wydatku energetycznego
Pierwszy z nich wiązał się ze stosowaniem wysokotłuszczowej diety. Konsekwentnie z wcześniejszymi wynikami, obniżony poziom ALK wykazywał ochronną rolę przed otyłością. Myszy ALK- odznaczały się prawidłowym poziomem beztłuszczowej masy ciała, niższym przyrostem masy ciała i mniejszym rozmiarem adipocytów i prawidłową tolerancją glukozy. Ponadto, gryzonie poddano kalorymetrii pośredniej. Zauważono, że osobniki pozbawione gnu ALK cechowały się wyższym wydatkiem energetycznym. Odkrycie to sugeruje, że potencjalną przyczynę odporności na przyrost masy ciała jest nasilony katabolizm.
Drugi model indukowania otyłości wiązał się mutacją genu LEP, czyli zaburzeniom ekspresji leptyny odpowiedzialnej za uczucie sytości. Wyciągnięte wnioski były zgodne z wynikami u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową.
Wszystko zaczyna się w głowie. Za ekspresję ALK odpowiadają neurony podwzgórza. Badania wskazują na zwiększoną aktywność współczulną, nasilenie lipolizy tkanki tłuszczowej i rozwoju brązowej tkanki tłuszczowej u myszy pozbawionych genu ALK. Następstwem powyższych są większe dobowe wydatki energetyczne organizmu równoznaczne z zwiększonym zapotrzebowaniem na pokarm.
Podsumowanie
Jeśli urodziłeś się pod szczęśliwą gwiazdą i masz nieziemską figurę jest sporo prawdopodobieństwo, że ma to związek z brakiem genu ALK w twoim genomie. Jego deficyt objawia się niższymi wartościami BMI, trójglicerydów, LDL, hemoglobiny glikowanej a także homeostazą glukozy i wyższym stężeniem adiponektyny. Dzięki czemu szczęśliwcy mają mniejsze ryzyko rozwoju otyłości i związanych z nią m.in. inulinooporności, cukrzycy, hipercholesterolemi. Jednakże należy podkreślić, że badania zostały przeprowadzone na zwierzętach i nie wiadomo w jakim stopniu mają odzwierciedlenie w fizjologii człowieka. Bezpośrednia zależność między wariantami ALK a szczupłą sylwetką u ludzi wymaga szczegółowych badań.
Bibliografia
- MS MW. ALK Gene Could Be Key for Obesity Treatment, Study Suggests [Internet]. Genetic Obesity News. 2020 [cytowane 4 czerwiec 2020]. Dostępne na: https://geneticobesitynews.com/2020/05/28/alk-gene-could-be-key-for-obesity-treatment-study-suggests/
- Orthofer M, Valsesia A, Mägi R, Wang Q-P, Kaczanowska J, Kozieradzki I, i in. Identification of ALK in Thinness. Cell [Internet]. 21 maj 2020 [cytowane 4 czerwiec 2020];0(0). Dostępne na: https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(20)30497-9
