Oś jelitowo-wątrobowa punktem uchwytu dla probiotyków

Przewód pokarmowy stanowi najbardziej zróżnicowaną niszę mikrobiologiczną w ludzkim organizmie. Oszacowano, że liczba komórek ciała człowieka jest mniejsza niż liczba komórek mikroorganizmów zamieszkujących nasz układ trawienny [1]. Od czasu powstania Projektu Badanie Ludzkiego Mikrobiomu (ang. Human Microbiome Project) [2], nowoczesne metody analityczne – niezależne od hodowli bakteryjnych, pozwoliły naukowcom z całego świata udowodnić, że mikrobiota jelitowa jest odpowiedzialna za wiele funkcji związanych z fizjologią, ale i stanami patologicznymi organizmu człowieka. W jednym z intensywniej analizowanych obszarów potwierdzono, że interaktywna i dynamiczna natura osi jelito-wątroba jest przynajmniej częściowo odpowiedzialna za patomechanizm spektrum chorób tego gruczołu, począwszy od niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby do raka wątrobowo-komórkowego. Zrozumienie komunikacji odbywającej się pomiędzy drobnoustrojami i organizmem człowieka jest zatem niezbędne do konstrukcji nowoczesnych metod diagnozy, ale i terapii chorób wątroby [3,4].

Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (ang. Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) to spektrum schorzeń gruczołu, które objawia się akumulacją triacylogliceroli w wątrobie, w ilości przynajmniej 5-10% masy narządu. W literaturze fachowej funkcjonuje pojęcie, że NAFLD jest wątrobową manifestacją zespołu metabolicznego [5]. Szacuje się, że częstość występowania NAFLD może wynosić nawet 30% populacji osób dorosłych na całym świecie [6], przy czym u 1/3 występuje marsz metaboliczny w kierunku aktywnego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, zaś w blisko 25% przypadków  marskości wątroby [7].

Z uwagi na fizyczne połączenie pomiędzy jelitami a wątrobą za pośrednictwem żyły wrotnej, kluczowe dla rozwoju NAFLD mają zaburzenia w obrębie bariery jelitowej [8,9]. Mechanizmy, w których dysbioza przyczynia się do zakłóceń działania osi jelitowo-wątrobowej i może promować rozwój NAFLD obejmują:

• Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (ang. Short chain
  fatty acids, SCFAs) powstałe w jelitach, jak kw. Octowy, propionowy i masłowy są
  źródłem energii dla wątroby (ok. 30%) i pełnią rolę w wątrobowej lipo- i
  glukoneogenezie. Poza tym np. kwas octowy może być prekursorem cholesterolu lub
  kwasów tłuszczowych. Kwasy te w jelicie łączą się ze swoistymi receptorami co
  wyzwala sekrecję peptydu Y i glukagono-podobnego
  peptydu 1 (ang. Glukagon-like peptide 1, GLP-1) 
  przez komórki neuroendokrynne nabłonka jelitowego. Powoduje to
  odpowiednio pobudzenie ośrodka sytości i tzw. Efekt inkretynowy czyli
  zwiększenie syntezy insuliny przez trzustkę. Dochodzi do wzrostu absorpcji
  nutrientów z diety i spadku motoryki. W stanach dysbiozy dochodzi do nadprodukcji SCFAs co zwiększa dopływ
  energii do wątroby. Zwiększony
  dopływ energii do wątroby hamuje aktywność AMPK (kinazy aktywowanej przez
  AMP) co obniża intensywność B-oksydacji i w konsekwencji zwiększa akumulację
  wolnych kwasów tłuszczowych w wątrobie. Dysbioza ogranicza ponadtosekrecję
  czynnika tkankowego indukowanego głodzeniem (ang, fasting induced adipose factor, FIAF) co kolejno
  hamuje aktywność lipazy lipoproteinowej odpowiedzialnej za uwalnianie
  triglicerydów z krążących chylomikronów i lipoprotein bardzo małej gęstości
  (ang. Very low density lipiproteins, VLDL). Zmniejszone stężenie FIAF,
  ostatecznie zwiększa akumulację triacylogliceroli w tkance  wątrobowej.
• Lipopolisacharyd (endotoksyna bakteryjna) wiąże się z
  receptorami narzędziowymi (ang. Toll Like Receptors, TLRs) rozmieszczonymi na
  powierzchni komórek endothelium i komórek
  dendrytycznych (prezentujących antygen). Połączenie to jest sygnałem do
  indukcji inflammasomów (wewnątrzkomórkowych kompleksów białek) i sekrecji cytokin prozapalnych. LPS oddziałuje
  również bezpośrednio na TLR-y komórek Kupferra i gwiaździstych co napędza
  rozwój włóknienia tkanki wątrobowej.
• Dysbioza może prowadzić do zwiększonej endogennej
  produkcji alkoholu, który zwiększa przepuszczalność jelitową i powoduje
  uszkodzenie struktury złączy ścisłych. Wywołuje to niekontrolowany przepływ
  antygenów ze światła jelita (w tym alkoholu) do blaszki właściwej i dalej żyłą
  wrotną do wątroby.
• Mikrobiota jelitowa obfitująca w bakterie
  proteolityczne (dysbioza) przekształca fosfatydylocholinę (z diety) w toksyczne
  trimetyloaminy (TMA) Niedobór choliny hamuje wydzielanie lipoprotein oi bardzo
  małej gęstości (VLDL) z wątroby co stymuluje procesy włóknienia tkanki
  wątrobowej.

Modulacja mikrobioty jelitowej realizowana drogą probiotykoterapii  może: i) działać ochronnie na barierę jelitowej; ii) hamować rozwój bakterii patogennych; iii) działać przeciwzapalnie; iv) Modulować sole kwasów żółciowych; v) regulować produkcję wolnych kwasów tłuszczowych o działaniu przeciwotyłościowym. Dostępny od niedawna na polskim rynku suplement diety Sanprobi 4EntericⓇ spełnia wymagania stawiane probiotykowi dedykowanemu wsparciu funkcji wątroby. Ponad to, potwierdzono działanie hepatoprotekcyjne szczepów zawartych w produkcie w kontrolowanym placebo, randomizowanym, prospektywnym polskim badaniu, u pacjentów ze schorzeniami wątroby poddawanych zabiegowi transplantacji tego narządu [10]. Dowody naukowe na korzyści wynikające z zastosowania preparatu zwarto w tabeli 1.

Tabela 1. Dowody naukowe efektywności działania szczepów L.RosellⓇ-1058, L.casei RosellⓇ-215, B.bifidum RosellⓇ-71, L.helveticus RosellⓇ-52 [11]

Działanie	Przykłady badań
Hepatoprotekcja	Przedoperacyjna podaż probiotyku zawierającego 3×109 cfu szczepów L.RosellⓇ-1058, L.casei RosellⓇ-215, B.bifidum RosellⓇ-71, L.helveticus RosellⓇ-52, spowodowała spadek częstości występowania infekcji po operacji w porównaniu z placebo (30 dni obserwacji: 4,8% vs. 34,8%; p=0,02; 90 dni obserwacji: 4,8% vs. 47,8%; p=0,002). W grupie suplementowanej probiotykiem stężenia bilirubiny oraz aminotransferaz po przeszczepie wracały obniżały się szybciej w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.
Ochrona bariery jelitowej	Bifidobacterium bifidum Rosell®-71 do zwiększa ekspresję genów syntezy mucyn w enterocytach, co utrudnia przyleganie bakterii patogennych do nabłonka jelit, Lactobacillus helveticus Rosell®-52 oraz Bifidobacterium bifidum Rosell®-71 produkuje białka warstwy powierzchownej (surface layer protein), chroniące przed adhezją enterokrwotocznego szczepu E. coli O157:H7,Lactobacillus. helveticus Rosell®-52 wpływa dodatnio na wartość przeznabłonkowego oporu elektrycznego (integralność!) i zmniejsza adhezję E .coli O157:H7 i E. coli O157:H6,Lactobacillus helveticus Rosell®-52 w obecności E. coli O157:H7 hamuje odpowiedź szlaku immunologicznego, w której pośredniczy kinaza STAT-1,Lactobacillus helveticus Rosell®-52 i  Bifidobacterium bifidum Rosel®-7 zwiększają w enterocytach ekspresję genów białek szlaku JAK-STAT związanych z odpowiedzią immunologiczną.
Hamowanie wzrostu patogenów	Bifidobacterium bifidum Rosell®-71: Bacillus cereus, Clostridium difficile, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium ERV, Klebsiella pneumoniae i Salmonella typhimurium Lactococcus lactis Rosell®-1058: S. aureus, Clostridium perfringens, S. typhimurium, E. coli i C. difficile
Przeciwzapalne	Lactobacillus helveticus Rosell®-52, Bifidobacterium bifidum Rosell®-71 oraz Bifidobacterium longum Rosell® -31 w warunkach hodowli komórek nabłonka jelitowego hamują ekspresję genów szlaków zapalnych w enterocytach (efekt synergistyczny!)Lactobacillus helveticus Rosell®-52, Bifidobacterium.bifidum Rosell®-71 oraz Bifidobacterium longum Rosell®-33 podawane szczurom zakażonym E.coli lub pasożytem Nippostronylus brasiliensis obniżały stężenie cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6, IFN-α, TNF-α) i stymulowały syntezę cytokin przeciwzapalnych (IL-4, IL-10)
Modulacja soli kwasów żółciowych	Bifidobacterium bifidum Rosell®-71 syntezuje hydrolazy soli żółciowych zdolność co konsekwentnie wywołuje dekoniugację soli żółciowych
Produkcja SCFAs	Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (short chain fatty acids, SCFA): maślan, octan, propionian wytwarzane przez Lactococcus lactis Rosell®-1058 i Lactobacillus casei Rosell®-215
Wsparcie trawienia	Lactococcus lactis Rosell®-1058 i Lactobacillus casei Rosell®-215 syntetyzują β-galaktozydazę  oraz α-glukozydazę niezbędne do trawienia odpowiednio laktozy oraz skrobii  co zmniejsza częstość wypróżnień i bólów brzucha oraz wzdęćLactobacillus casei Rosell®-215 wykazuje zdolność trawienia fruktooligosacharydów, co przyspiesza pasaż  jelitowy

Przypisy:

1. Gallagher, J. More than half your body is not human. BBC News 2018.
2. NIH Human Microbiome Project – Home Available online: https://hmpdacc.org/ (accessed on Nov 2, 2018).
3. Adolph, T.E.; Grander, C.; Moschen, A.R.; Tilg, H. Liver–Microbiome Axis in Health and Disease. Trends in Immunology 2018, 39, 712–723, doi:10.1016/j.it.2018.05.002.
4. Tripathi, A.; Debelius, J.; Brenner, D.A.; Karin, M.; Loomba, R.; Schnabl, B.; Knight, R. The gut–liver axis and the intersection with the microbiome. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2018, 15, 397–411, doi:10.1038/s41575-018-0011-z.
5. Banaszczak, M.; Stachowska, E. Patogeneza NAFLD w świetle wyników najnowszych badań. Postępy Biochemii 2017, 8.
6. Younossi, Z.; Anstee, Q.M.; Marietti, M.; Hardy, T.; Henry, L.; Eslam, M.; George, J.; Bugianesi, E. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2018, 15, 11–20, doi:10.1038/nrgastro.2017.109.
7. Raszeja-Wyszomirska, J.; Lawniczak, M.; Marlicz, W.; Miezyńska-Kurtycz, J.; Milkiewicz, P. [Non-alcoholic fatty liver disease–new view]. Pol. Merkur. Lekarski 2008, 24, 568–571.
8. Poeta, M.; Pierri, L.; Vajro, P. Gut-Liver Axis Derangement in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Children (Basel) 2017, 4, doi:10.3390/children4080066.
9. Wiest, R.; Albillos, A.; Trauner, M.; Bajaj, J.S.; Jalan, R. Targeting the gut-liver axis in liver disease. J. Hepatol. 2017, 67, 1084–1103, doi:10.1016/j.jhep.2017.05.007.
10. Grąt, M.; Wronka, K.M.; Lewandowski, Z.; Grąt, K.; Krasnodębski, M.; Stypułkowski, J.; Hołówko, W.; Masior, Ł.; Kosińska, I.; Wasilewicz, M.; Raszeja-Wyszomirska, J.; Rejowski, S.; Bik, E.; Patkowski, W.; Krawczyk, M. Effects of continuous use of probiotics before liver transplantation: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Nutr 2017, 36, 1530–1539, doi:10.1016/j.clnu.2017.04.021.
11. Monografia: SANPROBI 4 ENTERICⓇ Available online: http://www.wspolczesnadietetyka.pl/monografie/monografia-sanprobi-4-enteric (accessed on Nov 2, 2018).

(artykuł sponsorowany)