Jak cholestaza ciążowa wpływa na dziecko?

Cholestaza ciążowa (ICP, intrahepatic cholestasis of pregnancy) jest poważnym, na szczęście odwracalnym zaburzeniem funkcji wątroby. Jest to najczęstsze schorzenie tego narządu u kobiet ciężarnych [8]. Rozpoznawana jest zazwyczaj w trzecim trymestrze ciąży i stanowi zagrożenie dla płodu [8]. Objawy zazwyczaj ustępują w pierwszych dniach po porodzie.

Częstość występowania i czynniki ryzyka

W krajach europejskich cholestaza dotyka ok. 1% ciąż. Natomiast w państwach Ameryki Południowej, głównie w Chile i Boliwii ICP pojawia się u 4% ciężarnych [8]. Za czynniki ryzyka uznaje się tło genetyczne, jednakże nie są one przyczyną, a jedynie sprzyjają pojawieniu się tej choroby. Elementem predysponującym do rozwoju ICP są również czynniki środowiskowe. Są nimi niedobór selenu w diecie, a także nieszczelność jelit, która wpływa na zwiększenie wchłaniania endotoksyn bakteryjnych [8].

Mechanizm choroby

Mechanizm choroby jest złożony, obejmuje zarówno czynniki genetyczne, hormonalne, jak i środowiskowe. Na pewno jest to kwestia wzrostu stężenia estrogenów, które mogą wpływać na metabolizm kwasów żółciowych oraz progesteronu spowalniającego przepływ żółci, prowadząc do jej zastoju [5]. Występujące mutacje w genach również mają wpływ na mechanizm ICP [5].

Zaburzenia w metabolizmie kwasów żółciowych i ich kumulacja w organizmie matki i płodu

Zbyt wysokie stężenie kwasów żółciowych może mieć toksyczny wpływ na komórki wątrobowe, w cholestazie ciążowej występują takowe zaburzenia w metabolizmie kwasów żółciowych. Prowadzi to do ich kumulacji w organizmie matki i dziecka [8]. Badanie przeprowadzone na ciążach cholestatycznych wykazało, że konsekwencją cholestazy mogą być długotrwałe zaburzenia metaboliczne u potomstwa [5]. 

Mechanizm przenikania kwasów żółciowych przez łożysko

Kwasy tłuszczowe mogą przenikać przez łożysko, w związku z czym są obecne w krążeniu płodowym [9]. Badanie przeprowadzone na ciążach cholestatycznych wykazało, że konsekwencją cholestazy dla płodu mogą być m.in. problemy z oddychaniem, zwiększone ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego, hipoglikemii i autyzm [1,5,13].

Wpływ na rozwój układu pokarmowego i wątrobę płodu

Cholestaza ciążowa przyczynia się do braku zapasu glikogenu w wątrobie matki, a tym samym w wątrobie płodu, co może objawiać się głęboką hipoglikemią i przyczyniać się do zgonu wewnątrzmacicznego [5]. U kobiet z ICP obserwuje się znaczne podwyższenie enzymów wątrobowych oraz kwasów żółciowych [5] co przyczynia się do zaburzeń prawidłowego działania wątroby u potomstwa. Kwasy żółciowe mogą przenikać przez łożysko, powodując tym samym uszkodzenie tkanek płodu, w tym tkanek wątroby i jelit [13].

Możliwy wpływ na układ nerwowy

Neurotoksyczność kwasów żółciowych Według szwedzkiej analizy z ubiegłego roku cholestaza ciążowa zwiększa ryzyko schorzeń neurorozwojowych. Im wcześniej się pojawia, tym ryzyko jest wyższe. Niezbędne są dalsze badania dla lepszego zrozumienia problemu, aczkolwiek już dziś wiemy, że ICP wiąże się z ADHD i autyzmem [1].

Ryzyko powikłań dla dziecka

Zwiększone ryzyko porodu przedwczesnego

Między ICP a porodem przedwczesnym można by było postawić znak równości, ponieważ spontaniczny poród przedwczesny dotyczy aż 60% ciąż [13]

Wpływ na dojrzewanie płuc płodu

Dzieci urodzone przez matki z cholestazą położniczą są ponad 3 razy bardziej narażone na problemy z oddychaniem podczas porodu w porównaniu do dzieci zdrowych matek [13]. Według badań wysoki poziom kwasów żółciowych może wpływać na zakłócanie prawidłowej syntezy środka powierzchniowo czynnego, który wspomaga rozwój układu oddechowego u dziecka [13].

Ryzyko niewydolności oddechowej noworodka

Niewydolność oddechowa u noworodka może być spowodowana niedostatecznym rozwojem płuc, co występuje przy porodach przedwczesnych. Niewydolność oddechowa jest objawem dostarczania zbyt małej ilości tlenu. W przypadku dzieci z ciąż cholestatycznych. Przyczyną może być smółka w wodach płodowych, która najczęściej jest objawem niepokoju płodu [5,13]. Ponadto RDS, czyli zespół zaburzeń oddychania jest przyczyną zgonu noworodków [3,12].

Hipoksja wewnątrzmaciczna. Mechanizm zaburzonej perfuzji łożyskowej

Według badań wszelkie uszkodzenia łożyska, zarówno strukturalne, jak i funkcjonalne mogą być objawem wysokiego poziomu kwasów żółciowych, przypuszcza się, że jest to główny powód zgonów okołoporodowych. Uważa się, że na rozwój płodu i niedotlenienie wewnątrzmaciczne wpływają również zmiany w strukturze i funkcji łożyska oraz zmiany endokrynologiczne [13].

Możliwe konsekwencje neurologiczne

Kwasy żółciowe wykazują się neurotoksycznością, które według dostępnej analizy związane są z występowaniem zaburzeń neurologicznych u dzieci z ciąż cholestatycznych. Głównie dotyczy to autyzmu i ADHD. Według dostępnych danych im wcześniej pojawia się ICP, tym zwiększa się ryzyko tych zaburzeń u potomstwa matek z cholestazą ciążową  [1].

Zwiększone ryzyko zgonu wewnątrzmacicznego (IUFD – intrauterine fetal demise)

Hipotezy dotyczące mechanizmu (arytmie, skurcze naczyń pępowinowych)  Niestety, według licznych obserwacji zapisy KTG na kilka godzin przed śmiercią płodu są prawidłowe, co nie pozwala na wprowadzenie skutecznej metody nadzoru płodu i możliwości zapobiegania tragedii [13].

Znaczenie poziomu kwasów żółciowych jako wskaźnika ryzyka — im wyższy poziom kwasów żółciowych tym zwiększa się ryzyko m. in. smółki w płynie owodniowym, co prowadzi do problemów z oddychaniem [13]. Uogólniając, wraz ze wzrostem poziomu kwasów żółciowych u matki, nasila się ryzyko powikłań płodowych [13].

Mekonium w wodach płodowych i jego konsekwencje

W przypadku ok. 27% ciąż odnotowuje się smółkę w płynie owodniowym, co niesie ryzyko RDS, czyli zespołu zaburzeń oddychania, chemicznego zapalenia płuc oraz niedodmy [5]. Utrudnia to znacznie wymianę gazową i skutkuje niedotlenieniem. Następstwem niedotlenienia jest uszkodzenie naczyń płucnych i przechodzenie bogatobiałkowego płynu do pęcherzyków płucnych [12]. RDS stanowi bezpośrednią przyczynę zgonu noworodków w ponad 40% przypadkach [3,12].

Długoterminowe konsekwencje

Możliwe predyspozycje do zaburzeń metabolicznych w przyszłości

Według analizy z Northern Finland Birth Cohort 1985-1986 nastolatkowie z ciąż cholestatycznych mieli zmieniony profil lipidowy. Płeć męska zmagała się z wyższym BMI i stężeniem insuliny na czczo, a płeć żeńska z większym obwodem talii i bioder i obniżonym poziomem HDL w porównaniu do rówieśników. Matki badanych dzieci nie zmagały się z żadną inną chorobą metaboliczną, jedyne zgłaszane nieprawidłowości to te związane z cholestazą ciążową [10]. Fakt ten pozwala stwierdzić, że konsekwencje ICP mogą pojawiać się u potomstwa przez całe życie, dając wielostronne objawy. 

Potencjalny wpływ na mikrobiotę jelitową dziecka ICP może wpływać na modulację mikrobioty jelitowej, przekładając się tym samym, chociażby na zwiększone występowanie stanów zapalnych u noworodków [6].

Postępowanie i profilaktyka powikłań

Znaczenie regularnej diagnostyki i monitorowania poziomu kwasów żółciowych

Regularne monitorowanie kwasów żółciowych jest istotnym aspektem we wczesnym diagnozowaniu cholestazy ciążowej, a także w ocenie jej dalszego rozwoju. Podwyższone stężenie kwasów jest niebezpieczne dla płodu. Dlatego ważna jest regularna kontrola parametrów, która umożliwia wczesne i skuteczne przeciwdziałanie konsekwencjom. Ocenę funkcji wątroby umożliwia oznaczenie następujących parametrów: bilirubina, aminotransferaza wątrobowa (AST i ALT), kwasy żółciowe. W przypadku łagodnego przebiegu ICP zaleca się kontrolne badania co 2-4 tygodnie, w przypadku cięższej postaci choroby częstotliwość tę należy zwiększyć do badań co tydzień, maksymalnie co dwa tygodnie. Jeżeli poziom kwasów żółciowych przekracza 100 umol/L  należy wykonywać dwa razy w tygodniu monitorowanie płodu, do którego zalicza się KTG i USG [4].

Leczenie farmakologiczne (kwas ursodeoksycholowy – UDCA) i jego wpływ na dziecko

Aktualnie w leczeniu ICP wykorzystuje się UDCA (kwas ursodeoksycholowy), który uznawany jest za najlepszą opcję terapeutyczną. Lek ten jest dobrze tolerowany przez kobiety ciężarne. Dotychczas nie zaobserwowano negatywnych skutków jego przyjmowania ani przez ciężarne, ani płody i noworodki [6]. Lek ten wspomaga usuwanie kwasów żółciowych z organizmu płodu przez łożysko [8]. 

Znaczenie wcześniejszego zakończenia ciąży w przypadku ciężkich postaci choroby

Dla dobra dziecka, w przypadku zaawansowania choroby, indukuje się poród wcześniej, głównie w 37 t.c., aczkolwiek nie jest to regułą i rozwiązanie ciąży może być niezbędne wcześniej. Wzrost kwasów żółciowych powyżej 40 µmol/L jest niebezpieczny dla dziecka i zalecane jest zakończenie ciąży w okolicach 37 tygodnia ciąży, natomiast przekroczenie kwasów żółciowych powyżej 100 µmol/L sugeruje zakończenie ciąży nawet przed 36 tygodniem [2]. Wcześniejsze zakończenie ciąży jest związane z zapobieganiem powikłaniom np., niedotlenienie płodu, zgon wewnątrzmaciczny [2]. 

Rola dietetyka w łagodzeniu objawów i wsparciu żywieniowym

Dietetyk ma możliwość ustalenia indywidualnego planu żywienia, który zadba o właściwe ilości witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (ADEK), które w przypadku cholestazy ciążowej są niedoborowe, ponadto specjalista dobierze dietę zapewniającą prawidłową podaż białek, tłuszczów i węglowodanów. Właściwa dieta może uregulować wydzielanie żółci, wspierając tym samym pracę wątroby. Ponadto kluczowa jest edukacja żywieniowa pacjentek z cholestazą położniczą, ponieważ niewłaściwy sposób żywienia, wynikający z niewiedzy może prowadzić do niebezpiecznego dla płodu stężenia kwasów żółciowych powyżej 100 µmoli/L [11] narażając tym samym dziecko na szereg konsekwencji.

Podsumowanie

ICP niesie za sobą konsekwencje głównie dla dziecka. Prowadzi do zgonu wewnątrzmacicznego, porodu przedwczesnego, nieprawidłowości okołoporodowych, a następnie zwiększa prawdopodobieństwo innych zaburzeń, w tym autyzmu, ADHD, zaburzeń metabolicznych. ICP u kobiety w ciąży może być przyczyną zwiększonej masy ciała u starszych dzieci, nieprawidłowego lipidogramu czy nieprawidłowości w mikrobiocie jelitowej. 

Cholestaza ciążowa, ze względu na fakt, iż dotyka zarówno matkę, jak i dziecko jest „grą zespołową”, gdzie w jednej drużynie powinien znaleźć się lekarz — położnik, neonatolog, a także dietetyk, niewykluczone pozostaje wsparcie psychologa i/lub psychodietetyka. Wspólne ustalenie planu leczenia, diety i indywidualnych strategii żywieniowych oraz opieki okołoporodowej, a następnie pediatrycznej wpłynie pozytywnie na stan psychiczny matki, która obawia się o zdrowie i życie swojego dziecka oraz na rozwój i stan zdrowia dziecka. Współpraca specjalistów może zmniejszać negatywny wpływ cholestazy ciążowej na płód.

Wydaje się, że ważnym aspektem byłyby obserwacje sposobu żywienia kobiet ciężarnych z powiązaniem pojawienia się cholestazy ciążowej, w kontekście ustalenia właściwej dawki selenu, gdyż jest to składnik mineralny, który zarówno w nadmiarze, jak i w zbyt małej ilości jest szkodliwy. Ważnym aspektem jest również obserwacja czynników ryzyka porodu przedwczesnego, być może jest to nieprawidłowe żywienie, które przyspiesza termin porodu. Dodatkowo należy zwrócić uwagę na rozwój dzieci kobiet z cholestazą ciążową, u których zbyt późno wykryto zaburzenie, co spowodowało późne wprowadzenie właściwych modyfikacji żywieniowych, celem ustalenia właściwych kontroli pozwalających na wczesne wykrycie dysfunkcji. 

Bibliografia:

1. Chen Shuyun i wsp. Maternal intrahepatic cholestasis of pregnancy and neurodevelopmental conditions in offspring: A population-based cohort study of 2 milion Swedish children, doi: 10.1371/journal.pmed.1004331, 2024.
2. Cui D., i wsp. Poziomy kwasu żółciowego i ryzyko niekorzystynych wyników okołoporodowych w cholestazie wewnątrzwątrobowej w ciąży: metaanaliza, 2017, PMID: 28691322.
3. Goncalves LF., Chaiwarapongsa T., Romero R., Intrauterine infection and prematurity. Mant Retard Dev Diasbil Res Rev, 2002, 8(1): 3-13.
4. Hobson, Sebastian R. Cohen i wsp. Wytyczna nr 452: Diagnostyka i leczenie cholestazy wewnątrzwątrobowej w ciąży, Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada, tom 48, wydanie 8, 102618.
5. Karowicz-Bilińska A., Cholestaza wewnątrzwątrobowa w ciąży, Ginekologia i Perinatologia Praktyczna, 2019.
6. Kondrackiene J. i wsp. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy, Gastroenterology 2005; 129 894-901.
7. Lin Qiong-xi i wsp., Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Increases Inflammatory Susceptibility in Neonatal Offspring by Modulating Gut Microbiota, doi: 10.3389/fimmu.2022.889646, 2022.
8. Marciniak B., i wsp. Wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych, GinPolMedProject 1 (23) 2012.
9. Milkiewicz P., Cholestaza ciążowa – wybrane aspekty, Gastroenterologia Kliniczna 2010, t. 2, nr 1.
10. Papacleovoulou G., i wsp. Cholestaza matki w czasie ciąży programuje choroby metaboliczne u potomstwa, 2013, PMID: 23934127.
11. Pillarisetty L. A., Sharma A., Pregnancy Intrahepatic Cholestasis, StatPearls, 2021.
12. Niesłuchowska-Hoxha Anna, Wyniki położnicze ciąż pojedycznych powikłanych przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach, Rozprawa Doktorska, 2020.
13. Sahni A., Jogdand SD, Effects of Intrahepatic Cholestasis on the Foetus During Pregnancy, 2022, PMID: 36426309