Kwas sialowy. Czym jest, jak powstaje i jak wpływa na zdrowie?

Kwasy sialowe to monosacharydy, posiadające dziewięciowęglowy łańcuch oraz ujemny ładunek.

Obecnie znanych jest ponad 50 naturalnie występujących ich pochodnych. Różne formy molekularne występują prawie we wszystkich żywych organizmach: wirusach, u niektórych bakterii, pierwotniaków, najliczniej jednak u zwierząt wyższych.(1,2,3). Nie stwierdzono jednak obecności tych związków w komórkach roślin(4).

Najpopularniejsze u ssaków kwasy sialowe to: kwas N-acetyloneuraminowy (Neu5Ac), występujący w ludzkich komórkach oraz jego hydroksylowana pochodna kwas N-glikoliloneuraminowy (Neu5Gc)(1).

Czym są kwasy sialowe?

Kwasy sjalowe są składnikiem glikoprotein odgrywających rolę antygenów komórkowych. Białka te zwane także antygenami zgodności tkankowej biorą udział w odróżnieniu komórek własnych od obcych oraz regulują odpowiedź immunologiczną organizmu. (6). Kwasy sjalowe wpływają na właściwości biologiczne oraz fizykochemiczne makrocząsteczek, takie jak lepkość, ładunek czy konformacja. Mają także wpływ na procesy takie jak wzrost, różnicowanie, migracja oraz apoptoza.(3) Kwasy sjalowe występują w znacznych ilościach w wątrobie, nadnerczach i nerkach, w układzie nerwowym i chłonnym, nasieniu, mleku i substancjach śluzowych organizmu.(1,6)

Największe kontrowersje budzą potencjalne zagrożenia, związane z reakcją organizmu człowieka na dostarczony drogą pokarmową „zwierzęcy” kwas sjalowy Neu5Gc.

Najbogatszym w diecie źródłem kwasu N-glikoliloneuraminowego (Neu5Gc) są produkty zwierzęce, a w szczególności czerwone mięso. Natomiast drób i ryby zawierają bardzo niewielkie ilości tej substancji. Znaczne ilości kwasów sialowych zawiera mleko kozie i owcze oraz wytwarzany z tego mleka nabiał.

Mniejsze ilości tych związków znajdziemy w mleku krowim i jego produktach.(5)

Biochemiczne podstawy kwasu sialowego

Kwasy sjalowe tworzą rodzinę monocukrów, pochodnych kwasu neuraminowego – Neu (kwas 5−amino−3,5−dideoksy−2−nonulosonowy) o 9 atomach węgla z wolną grupą karboksylową przy anomerycznym węglu C2 i zjonizowaną w ustroju. Fundamentalnymi cząsteczkami zaliczanymi do rodziny kwasów sjalowych są pochodne N−acetylowe albo N−glikolilowe kwasu neuraminowgo (ryc. 1b i c)). Zwyczajowo nazwa „kwas sjalowy” dotyczy wszystkich pochodnych kwasu neuraminowego.(7)

Ryc. 1 Struktury chemiczne kwasu neuraminowego i jego głównych pochodnych: a- kwas neuraminowy, b – kwas N-acetyloneuraminowy, Neu5Ac, c – kwas N-glikoliloneuraminowy, Neu5Gc(7)

Uważa się, że Neu5Ac jest prekursorem do syntezy wszystkich innych pochodnych. Przyłączenie grupy-OH przy N-acetylowej grupie Neu5Ac powoduje powstanie kwasu glikoliloneuraminowego(Neu5Gc).(7)

Ryc. 2 Kwas N-acetyloneuraminowy (Neu5Ac) i jego hydroksylowana pochodną – kwasu N-glikoliloneuraminowy(Neu5Gc)(1)

Kwas Neu5Gc jest głównym kwasem sialowym występującym u ssaków. Nie jest on jednak produkowany w organizmie człowieka, co spowodowane  jest brakiem enzymu CMP-Neu5Ac-hydroksylazy(CMAH), katalizującego reakcję hydroksylacji kwasu Neu5Ac, który jest jego prekursorem(Ryc. 2)(5,8). Przyczyną braku tego enzymu jest mutacja, która miała miejsce 2,5-3 mln lat temu, która dezaktywuje ludzki gen kodujący CMAH.  (9) Aczkolwiek obecność kwasu Neu5Gc zidentyfikowano w niewielkich ilościach w komórkach śródbłonka i nabłonkowych, a także komórkach niektórych typów nowotworów u ludzi.(10,13).

W komórkach zwierząt kwas Neu5Ac przekształcany jest w kwas Neu5Gc (ryc. 2) w reakcji przebiegającej na poziomie nukleotydowych donorów tych cukrowców, odpowiednio CMP-Neu5Ac i CMP-Neu5Gc (8). Natomiast sam Neu5Ac produkowany jest z glukozy na drodze procesów metabolicznych. Ryc. 3.(10) Nie znaleziono dotąd metabolicznego szlaku, w którym Neu5Gc byłby przekształcany do Neu5Ac.(11)

Ryc.3 Metabolizm kwasu sialowego (10)

Neu5Gc w czerwonym mięsie

Znaczne ilości Neu5Gc występują w mięsie przeżuwaczy i wieprzowinie, a także jagnięcinie. Największą koncentrację tego kwasu sialowego stwierdzono w mięsie kozim, większą niż w wołowinie i aż dwa razy większą niż w wieprzowinie.(11) Nieznaczna jest natomiast zawartość tej substancji w mięsie jelenia.

Ryc. 4 Zawartość całkowitego kwasu sialowego (Sja) i kwasu gliloliloneraminowego(Neu5Gc) w wybranych produktach spożywczych(1,5)

Metody pomiaru Neu5Gc w różnych rodzajach czerwonego mięsa

Znanych jest wiele metod pomiaru zawartości kwasu sialowego. Metody kalorymetryczne i fluorometryczne są szybkie, proste do wykonania i nie wymagają nakładów finansowych. Metody enzymatyczne, chromatografia i spektrometria masowa są zdecydowanie bardziej kosztowne i czasochłonne dostarczają jednak wyniki bardziej precyzyjne.(15)

Potencjalne zagrożenia zdrowotne związane z Neu5Gc

Kwasy sialowe występują w pożywieniu w formie wolnej albo sprzężonej. Kwasy występujące w wolnej formie są natychmiast wykorzystywane jako źródło węglowodanów przez mikrobiom jelitowy. Niewielkie ich ilości są wydalane z kałem. Wolne kwasy sialowe stanowią jednak tylko 10% w produktach mięsnych.

Neu5Ac, występujący w organizmie człowieka i Neu5Gc występujący w produktach pochodzenia zwierzęcego różnią się tylko jedną grupą hydroksylową. W związku z tym organizm człowieka nie działa selektywnie w stosunku do własnego kwasu sialowego Neu5Ac. Egzogenna forma tego kwasu również pokonuje ścianę jelita drogą egzocytozy. Nie przechodzi tylko bariery krew-mózg, chociaż kwas Neu5Ac jest zaangażowany w rozwój mózgu i procesów poznawczych.(11)

Odpowiedzią układu immunologicznego człowieka na kontakt z obcą cząsteczką (antygenem) jest produkcja przeciwciał zdolnych do swoistego rozpoznawania i unieczynniania danego antygenu. W badaniach wykazano, że odpowiedź organizmu człowieka na pobrany i/lub wbudowany w tkanki kwas Neu5Gc ma charakter typowej reakcji na ksenobiotyk(1,5). W niektórych przypadkach u badanych pacjentów stężenie przeciwciał anty-Neu5Gc IgG było porównywalne z koncentracją powszechnych u ludzi immunoglobulin anty-a-Gal, inicjujących odrzucenie przeszczepów po ksenotransplantacji.(1) Naukowcy dowiedli również, że długotrwała ekspozycja ludzkich komórek na te przeciwciała inicjuje stany zapalne i powstawanie nowotworów w modelach zwierzęcych.(12)

Odkrycie niewielkich ilości Neu5Gc stale obecnych w zdrowych tkankach człowieka pozwala przypuszczać, że może on brać udział w powstawaniu chorób autoimmunologicznych. W chorobach tych odpowiedź układu odpornościowego związana z unieczynnianiem antygenu powoduje destrukcję „własnych” tkanek, jak w przypadku zespołu reumatoidalnego zapalenia stawów (1). Greccy naukowcy zaobserwowali podwyższone wartości przeciwciał any-Neu5Gc u pacjentów z niedoczynnością tarczycy i chorobą Hashimoto. Sugeruje to związek między rozwojem autoimmnologicznej niedoczynności tarczycy a obecnością przeciwciał anty-Neu5Gc.(14)

Spożywanie produktów zwierzęcych, a w szczególności czerwonego mięsa i nabiału, powoduje zwiększenie ilości Neu5Gc na powierzchni komórek. Następstwem tego jest wzrost poziomu przeciwciał anty-Neu5Gc w organizmie. Wyższy poziom tych przeciwciał zwiększa ryzyko wystąpienia stanów zapalnych, a w konsekwencji również nowotworów.

Strategie dietetyczne dla minimalizacji ryzyka

Neu5Gc ulega procesom degradacji, w związku z czym dieta uboga w czerwone mięso pozwala na usunięcie go z organizmu człowieka. Czerwone mięso można bez ryzyka wyeliminować z diety i zastąpić drobiem, rybami, białkiem roślinnym czy orzechami. Stwierdzono również, że spożycie Neu5Ac w ilości pięć razy wyższej niż Neu5Gc zapobiega jego wbudowywaniu do ludzkich komórek.(11) Wyzwaniem może być  przekonanie do zmian pacjentów niechętnych do zrezygnowania z czerwonego mięsa. Jedną więc ze strategii na obniżenie poziomu Neu5Gc i wyeliminowanie stanów zapalnych, jest wtedy spożywanie produktów pochodzenia zwierzęcego, zawierających duże ilości Neu5Ac. Idealne pod tym względem jest mięso jelenia (stosunek Neu5Ac do Neu5Gc jest 8:1) czy królika (11).

Wnioski i dalsze kierunki badań

Niezbędne są dalsze badania, które pozwolą wyjaśnić, czy rozwój przeciwicał anty-NeuGc jest jedną z przyczyn chorób autoimmunologicznych, czy jest to wynik procesów, jakie zachodzą w przebiegu tych chorób.

Naukowcy mają nadzieję, że „Gcemix” index (ranking produktów wg ilości Neu5Gc) będzie narzędziem do oceny ilości kwasu Neu5GC w diecie pacjenta, co pomoże stworzyć indywidualne rekomendacje dla pacjentów w grupie ryzyka.

Kolejnym krokiem być może będzie czerwone mięso niezawierające Neu5Gc, pochodzące od genetycznie modyfikowanych zwierząt. Świnie, u których gen Neu5Gc nie ulega ekspresji, są już dostępne i były wykorzystywane do badań związanych z ksenotransplantacjami. Jest to jednak temat wymagający dalszych badań, a także akceptacji przez konsumentów mięsa zwierząt modyfikowanych genetycznie. (13)

Mechanizm opisany powyżej to kolejny dowód na to, że czerwone mięso jest czynnikiem kancerogennym i powinniśmy minimalizować jego udział w naszej diecie.

Bibliografia:

1. Szczurek W., Kwas sjalowy-nowe spojrzenie na wpływ produktów pochodzenia zwierzęcego na organizm człowieka, Wiadomości Zootechniczne, 2004, 42(4):27-36
2. Schauer R, Kamerling JP. Chemistry, biochemistry and biology of sialic acids. New Comprehensive Biochemistry. 1997;29:243–402. doi: 10.1016/S0167-7306(08)60624-9. Epub 2008 May 29. PMCID: PMC7147860.
3. Siwa Kamila, Role of the sialic acids in cancers, Uniwersytet Jagieloński
4. Ueda H., Ogawa H. (1999). Glycobiology of the plant glycoprotein epitope: structure, immunogenicity and allegenicity of plant glycotopes. Trends Glycosci. Glycotechnol., 11(62)
5. Tangvoranuntakul P., Gagneux P., Diaz S., Bardor M., Varki N., Varki A., Muchmore E., Human uptake and incorporation of an immunogenic nonhuman dietary sialic acid. Glycobiology Research and Training Center, Departments of Medicine and Cellular and Molecular Medicine, University of California at San Diego, La Jolla,CA 92093-0687;
6. Kulka K. (1998). Wiadomości wstępne. Elementy biochemii statycznej. W: Biochemia kręgowców. W.Minakowski, S.Weidner, (red.), Wyd. Nauk. PWN, Warszawa,
7. Kątnik-Prastowska I., Struktura i biologia kwasów sialowych, Clin. Exp. Med. 2003, 12, 5, 653–663
8. Muchmore E. A., Milewski M., Varki A., Diaz S. (1989). Biosynthesis of N-glycolylneuraminic acid. The primary site of hydroxylation of N-acetyloneuraminic acid is the cytosolic sugar nucleotide pool. J. Biol. Chem., 264: 20216-20223.
9. Chou H. H., Hayakawa T., Diaz S., Krings M., Indriati E., Leakey M., Paabo S., Satta Y., Takahata N., Varki A. (2002). Inactivation of CMP-N-acetyloneuraminic acid hydroxylase occured prior to brain expansion during human evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(18): 11736-11741.
10. WangJ., Brand-Miller J., The role and potential of sialic acid in human nutrition., European Journal of Clinical Nutrition (2003) 57, 1351–1369
11. Failla S., Conto M., Miarelli M., Variability of sialic acids in meat from alternative species to beef and pork, Animal Frontiers, volume 13, Issue 6, December 2023, Pages 15-23
12. Samraj A., Pearce O., Laubli H., A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression, PNAS, January 13, 2015, vol. 112, no 2
13. Allison-Silva F., Kawanishi K., Varki A., Human Risk of Diseases Associated with Read Meat Intake: Analysis of Current Theories and Proposed Role for Metabolic Incorporation of a Non-Human Sialic Acid, Mol Aspects Med 2016 October, 51:16:30
14. Elefheriou P., Kynigopoulous S., Giovou A., i inni, Prevalence of Anti-Neu5GC Antibodies in Patients with Hyypothyroidism, Biomed Research International, volume 2014
15. Cheesman J., Kuhnle G., Spencer D., Osborn H., Assays for the indentification and quantification of sialic acids: Challenges, opportunities and future perspectives, Bioorganic&Medicinal Chemistry, Volume 30, 15 January 2021