Mikrobiom jelit a indukcja stanu zapalnego i rozwój zaburzeń metabolicznych

Temat mikrobiomu jelitowego był przez człowieka mało dostrzegany i słabo eksplorowany przez długi czas, natomiast kiedy zaczęto się nim interesować, kojarzył się  głównie z dolegliwościami i chorobami w obrębie przewodu pokarmowego.

Jednak od pewnego momentu, wraz z kolejnymi, coraz liczniejszymi badaniami, okazało się, że ten pomijany do tej pory element ludzkiego ciała, może mieć niebagatelny wpływ na funkcjonowanie całego organizmu. Uważa się, że mikrobiom może mieć związek z występowaniem chorób przewodu pokarmowego, chorób autoimmunologicznych, alergicznych, metabolicznych a nawet zaburzeń psychicznych. 

Wpływ mikrobiomu na układ immunologiczny

Zagłębiając się w temat można natrafić na badania, wykorzystujące w większości model zwierzęcy, wnikające w oddziaływania mikrobiomu na poziomie układu immunologicznego, a przez to wpływ na indukcję stanu zapalnego, który posądzany jest o znaczącą rolę m.in. w rozwoju zaburzeń metabolicznych. 

System GALT i jego związek z zaburzeniami metabolicznymi

Jednym z ważniejszych elementów układu immunologicznego człowieka jest system MALT (ang. mucosa associated lymphoid tissues, tkanka limfatyczna związana z błonami śluzowymi), który odpowiada za zapoczątkowanie lokalnej odpowiedzi immunologicznej [1].

MALT rozwinięty w obrębie jelit szczególnie dobrze określany jest jako system GALT (ang. gut associated limphoid tissue). Istotną cechą, związaną z tkanką GALT, jest występowanie w jej obrębie receptorów typu Toll (TLRs, ang. Toll-like receptors), których rolą jest wykrycie infekcji bakteryjnej i przeciwdziałanie jej poprzez zapoczątkowanie odpowiedzi immunologicznej [2].

Receptory te reagują na wzorce molekularne związane z patogenami PAMP (ang. patogen associated molecular patterns), czyli na najlepiej rozpoznawalne dla systemu nieswoistej odporności cząsteczki, w tym bakteryjny lipopolisacharyd (LPS), czy flagelinę rzęsek bakteryjnych [3].

Obecność LPS jest rozpoznawana przez receptor typu TLR4. Zauważono, że u osób otyłych, poziom LPS, głównego składnika ściany komórkowej bakterii takich jak Escherichia coli, jest podwyższony. Przejście LPS do układu krążenia, odzwierciedlające przedostanie się fragmentów bakterii przez ścianę jelita do krwi, zachodzi  poprzez wzrost przepuszczalności jelita lub na drodze wchłaniania przez enterocyty (komórki kosmków jelitowych w jelicie cienkim). To zjawisko określane jest jako ,,metaboliczna endotoksemia” i najczęściej związaną jest z utratą Bifidobacterium, odpowiedzialnych za prawidłowe funkcjonowanie warstwy śluzowej nabłonka jelitowego, chroniącej przed negatywnym oddziaływaniem bakterii [4].

Prowadzi to do indukcji stanu zapalnego, a w konsekwencji rozwoju zaburzeń metabolicznych, takich jak insulinooporność, czy zespół metaboliczny. 

W badaniu na myszach, u których wyłączono gen dla receptora typu TLR5 (rozpoznającego flagelinę rzęsek bakterii), zaobserwowano zmiany w składzie i różnorodności bakterii jelitowych. Przełożyło się to na wzrost oporności tkanek na insulinę, hiperinsulinemię oraz pojawienie się otyłości u tych zwierząt. Co ciekawe, podobne efekty uzyskano u myszy ,,germ-free” -hodowanych w sterylnych warunkach, nie mających kontaktu z mikroorganizmami, a którym podano mikrobiom jelitowy od osobników bez genu dla TLR5. Dodatkowo zaobserwowano, że restrykcje kaloryczne w 3 tygodniu życia u myszy pozbawionych TLR5, chroniły je przed rozwojem otyłości, lecz nie wpłynęły na postęp insulinooporności [5].

Ingerencja w mikrobiom jelitowy a efekty metaboliczne i ustrojowe

Jeden z eksperymentów przeprowadzonych na myszach ob/ob (zwierzęta te wykazują mutację w zakresie genu leptyny, przez co są traktowane jako zwierzęcy model otyłości i wykorzystywane w wielu badaniach) polegał na podawaniu zwierzętom antybiotyków norfloksacyny i ampicyliny, co wywołało modyfikacje ich mikrobiomu, a także spowodowało poprawę glikemii na czczo, tolerancji glukozy i uwrażliwienia tkanek na insulinę, w porównaniu do grupy kontrolnej, nie otrzymującej tych leków [6].

Innym badaniem było podanie myszom ob/ob ampicyliny i neomycyny, co w grupie badawczej poskutkowało obniżeniem poziomu czynników zapalnych we krwi i endotoksyn ogólnoustrojowych [7].

Podsumowanie

Niewątpliwie zrozumienie i dokładniejsze poznanie korelacji pomiędzy mikrobiomem a organizmem gospodarza może przynieść wiele korzyści i rzucić nowe światło na powstawanie wielu schorzeń i zaburzeń oraz przyczynić się być może do powstania nowych metod terapeutycznych. 

Źródła:

1. Elmore, S. A. (2006). Enhanced histopathology of mucosa-associated lymphoid tissue. Toxicologic pathology, 34(5), 687-696.
2. Stachowicz N, Kiersztan A. The role of gut microbiota in the pathogenesis of obesity and diabetes. Postepy Hig Med Dosw. 2013;67(December):288–303
3. Kobyliak N, Virchenko O, Falalyeyeva T. Pathophysiological role of host microbiota in the development of obesity. Nutr J. 2016;15(1):1–12
4. Shen J, Obin MS, Zhao L. The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Mol Aspects Med. 2013;34(1):39–58
5. Vijay-Kumar M, Aitken JD, Carvalho FA, Cullender TC, Mwangi S, Srinivasan S, et al. Metabolic syndrome and altered gut microbiota in mice lacking Toll-like receptor 5. Science. 2010 Apr 9;328(5975):228–31.
6. Membrez M, Blancher F, Jaquet M, Bibiloni R, Cani PD, Burcelin RG, et al. Gut microbiota modulation with norfloxacin and ampicillin enhances glucose tolerance in mice. FASEB J. 2008;22 (7):2416–26
7. Cani PD, Bibiloni R, Knauf C, Waget A, Neyrinck AM, Delzenne NM, et al. Changes in Gut Microbiota Control Metabolic Endotoxemia-Induced Inflammation in High-Fat Diet-Induced Obesity and Diabetes in Mice. Diabetes. 2008 Jun 1;57(6):1470–81