Mikrobiota u kobiet w ciąży. Rola mikrobioty u ciężarnych

Jednym z fascynujących obszarów badawczych związanych z ciążą jest mikrobiota, czyli złożona społeczność mikroorganizmów, która zamieszkuje różne obszary organizmu. Dotychczasowa wiedza skupiała się na znaczeniu mikroorganizmów dla zdrowia przewodu pokarmowego. Teraz badacze odkrywają, że mikrobiota kobiet odgrywa niebagatelną rolę również w ciąży. Jeszcze do niedawna uważano, że płód rozwija się w warunkach jałowych – tzn., że macica nie jest zasiedlona przez żadne bakterie. Wiemy już, że tak nie jest [1]!

Adaptacja organizmu w czasie ciąży

Ciąża wiąże się ze zmianami fizjologicznymi, anatomicznymi, immunologicznymi i metabolicznymi, które są niezbędne do rozwoju płodu. Obejmują one m.in. zwiększoną pojemność minutową serca, spadek ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w układzie kostnym kobiet czy wyższy poziom limfocytów T [2]. Mikrobiota wpływa na różne układy organizmu, a jednocześnie one oddziałują na mikrobiotę. To dynamiczne współdziałanie ma kluczowe znaczenie dla zdrowia i utrzymania homeostazy. [3].

Jakie mikroorganizmy wykryto w macicy? Skąd pochodzą?

Do zasadniczych elementów wpływających na mikrobiom jelitowy należą między innymi:

• parametry antropometryczne,
• przyjmowane leki,
• występujące choroby,
• czynniki środowiskowe (np. palenie tytoniu, zanieczyszczenie powietrza [12]),
• a także dieta.

Mechanizm, przez który drobnoustroje jelitowe przenoszą się do macicy, nie jest jeszcze w pełni zrozumiany. Zaproponowano dwie hipotezy: pierwsza zakłada, że zawartość jelit wycieka do macicy lub łożyska. Druga hipoteza sugeruje, że bakterie Gram-ujemne, poprzez lipopolisacharydy, stymulując produkcję prostaglandyn i innych mediatorów stanu zapalnego, przedostają się przez pochwę [3].
DziękiProjektowi Badania Ludzkiego Genomu (Human Microbiome Project), naukowcy dowiedli, że macica nie jest sterylnym narządem, jak dotychczas uważano. Wykorzystując analizę 16S rRNA z sekwencjonowaniem DNA badacze wykryli w próbkach pobranych z błony śluzowej wyściełająca jamę macicy m.in.:

• Lactobacillus
• Rhodanobacter
• Pseudoalteromonas
• Dodkonella
• Dyella
• Pseudomonas
• Streptococcus
• Cutibacterium [4]

W jednym z badań [5] zauważono związek pomiędzy liczbą Lactobacillus a przebiegiem ciąży. Znacząco zmniejszyła się implantacja zarodka (23,1% w porównaniu z 60,7%) po procedurze in vitro, a odsetek ciąż spadł (13,3% w porównaniu z 58,8%), gdy w momencie transferu zarodków u kobiet wykazano fenotyp endometrium inny niż Lactobacillus. Naukowcy starają się zidentyfikować właściwy skład mikrobioty macicy. Dotychczas wykazano, że brak dominacji bakterii z rodzaju Lactobacillus i nadmiar bakterii takich jak Gardnerella, Atopobium i Prevotella ściśle koreluje z niepowodzeniem procedury in vitro. Przywrócenie korzystnej mikrobioty macicy, w której dominują bakterie z rodzaju Lactobacillus, może pomóc w zwiększeniu skuteczności procedur technik wspomaganego rozrodu [10].

Co więcej, odnotowano znaczącą zmianę w mikrobiocie endometrium we wczesnej ciąży w porównaniu z próbkami pobranymi przed samoistnym poronieniem u tej samej kobiety. Próbki płynu endometrium pobrane przed poronieniem ujawniły, że Lactobacilli stanowiły jedynie 15% składu bakteryjnego macicy, a przeważały bakterie z rodzajów takich jak Streptococcus, Pseudomonas i Propionibacterium. Jednak próbka pobrana w czwartym tygodniu kolejnej, udanej ciąży u tej samej pacjentki wykazała zdecydowaną dominacje Lactobacillus, która stanowiła 91% mikrobioty próbki [4].

Jak dotąd badacze skupiali się głównie na mikrobiocie jelitowej, ale przez ostatnie lata wzrosło zainteresowanie mikroorganizmami zasiedlającymi narządy rozrodcze. Udowodniono, że obecność bakterii beztlenowych w pochwie, w tym Atopobium, Prevotella, Veillonella, Ureaplasma i Escherichia jest powiązana z niepłodnością [10].

Działanie układu odpornościowego a stan mikrobioty

Podczas ciąży układ odpornościowy matki ulega adaptacji, tzw. immunomodulacji. Wiemy, że mikroorganizmy odgrywają istotną rolę w formowaniu odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Bakterie z rodzaju Lactobacillus wytwarzają pałeczki kwasu mlekowego kosztem patogennych bakterii [10]. Kwas mlekowy ma zdolność do regulowania naszego systemu odpornościowego. Działa przeciwzapalnie w komórkach pochwy i szyjki macicy, hamując uwalnianie niektórych substancji, takich jak interleukina 6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8) i cytokin prozapalnych [11].

Endometrium jako bariera przed patogenami

Zaburzenia równowagi mikrobioty są czynnikiem przyczyniającym się do schorzeń, takich jak nieswoiste zapalenie jelit (IBD) czy toczeń rumieniowaty [6]. Jednak zmiany mikrobiologiczne w czasie ciąży mogą mieć działanie chorobotwórcze, jak i ochronne. Błona śluzowa macicy – endometrium spełnia kryteria bariery immunologicznej zapewniającej homeostazę:

• anatomicznie ogranicza ekspozycję bakterii na ogólnoustrojowy układ odpornościowy,
• zawiera cząsteczki kontrolujące infekcję, zwane peptydami przeciwdrobnoustrojowymi,
• szybko wykrywa i zwalcza bakterie w przypadku naruszenia bariery.

Rodzaj porodu a skład mikrobioty dzieci i ryzyko chorób

Sposób, w jaki przychodzimy na świat, ma istotne znaczenie. W przypadku porodu naturalnego, bakterie obecne w pochwie rozpoczynają swoją kolonizację w nowym środowisku, a noworodek kontynuuje swoją interakcję z mikrobami. Dzieci urodzone naturalnie wykazują inne proporcje i skład mikrobioty w porównaniu do noworodków urodzonych przez cesarskie cięcie. Rodzaj ekspozycji na bakterie odgrywa ważną rolę, wpływając na kształtowanie się układu odpornościowego, który uczy się rozróżniać między przyjaciółmi a wrogami [14].

Według najnowszych badań istnieje większe ryzyko wystąpienia astmy, celiakii i alergii u dzieci urodzonych przez cesarskie cięcie. Ponadto dzieci te wykazują większą skłonność do otyłości. Wskazuje to na istotne konsekwencje dla zdrowia, związane z typem porodu, co potwierdza znaczenie naturalnego procesu urodzenia dla właściwego rozwoju mikrobiomu i układu odpornościowego u noworodków [13].

Dysbioza jelitowa

Stan mikrobiomu jelitowego matki wiąże się z powikłaniami, takimi jak cukrzyca ciążowa i stan przedrzucawkowy [2].

Tab.1 Zmiany w mikrobiocie jelitowej a patologie ciążowe. Podsumowanie wyników wielu badań dotyczących zmian w mikrobiocie w zależności od choroby rozwijającej się w czasie ciąży [7].

Schorzenie	Wzrost ↑	Spadek ↓
Preeaklampsja	Proteobacteria Actinobacteria                                                                Bulleidia Moorei Clostridium perfringens Coprococcus catus data	Prevotella Porphyromonas Varibaculum Lactobacillusdata
Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu (FGR)	Oscillospira Coprococcus                                Bacteroides Faecalibacterium Lachnospira	Enterococcus Acinetobacter
Cukrzyca ciążowa (GDM)	Firmicutes                                Klebsiella Parabacteroides distasonis Klebsiella variicola Bacteroides Ruminococcus Eubacterium Prevotella Collinsella Rothia Desulfovibrio Actinobacteria	Bacteroidetes Actinobacteria Methanobrevibacter smithii Alistipes Bifidobacterium Eubacterium Metaniirevibacter Akkermansia Bacteroides Parabacteroides Roseburia Dialister
Nadwaga, otyłość i nadmierny przyrost masy ciała w ciąży	Bacteroides Firmicutes                                                                Fecal cocci Streptococcus Actinomycetes                                Verrucomicrobia                                Bacteroidetes Lactobacillus species Lactobacillus reuteri                                Staphylococcus Parabacteroides Lachnospira Blautia	Bacteroidetes Faecalibacterium prausnitzii Christensenellaceae                                  Ruminococcus       Bifidobacterium families
Przedwczesny poród i niewydolność szyjki macicy		Clostridium Bacteroides            Bifidobacterium Streptococcus Clostridiales

Czy mikrobiota ciężarnych się zmienia? Jak higiena jamy ustnej wpływa na przebieg ciąży?

Zmiany w jakościowe i ilościowe zachodzące w związku z ciążą obejmują również mikrobiom jamy ustnej. Mikroorganizmy wykryte w ślinie różnią się u kobiet w ciąży i w pierwszym trymestrze najliczebniejsze są: Porphyromonas, Treponema i Neisseria [3].

Zmiany hormonalne, występujące podczas ciąży, mogą sprzyjać akumulacji płytki nazębnej i prowadzić do zapalenia dziąseł, co jest szczególnie powszechne w drugim i trzecim trymestrze. Takie stany mogą zwiększać ryzyko komplikacji ciążowych, w tym stanu przedrzucawkowego, przedwczesnego porodu, niskiej wagi urodzeniowej dziecka oraz poronienia [3].

Podsumowanie

Zdrowie matki i równowaga w jej mikrobioty są kluczem w tworzeniu optymalnego środowiska dla rozwoju płodu. Te czynniki nie tylko wpływają na kształtowanie układu odpornościowego dziecka, lecz także promują właściwe modulowaniu funkcji mózgu w pierwszym roku życia, przewyższając nawet wpływ mikrobioty samego dziecka [15]. Połączenie zdrowego stylu życia matki i obecność dobroczynnych bakterii jest kluczem dla pełnego potencjału rozwojowego najmłodszych.

Wpływ diety w okresie ciąży sięga znacznie dalej niż jedynie korzyści dla mikrobiomu matki. Badania nad ludźmi ujawniły, że nie tylko sposób żywienia przyszłej matki ma istotne skutki dla jej mikrobioty jelitowej, ale także wiąże się bezpośrednio z mikrobiotą jelit noworodka. Spożycie makroskładników odżywczych przez matkę kształtuje zdrowie mikrobiotyczne najmłodszych już od pierwszych chwil życia. [8].

Bibliografia:

1. Stout, M. J., Conlon, B., Landeau, M., Lee, I., Bower, C., Zhao, Q., Roehl, K. A., Nelson, D. M., Macones, G. A., & Mysorekar, I. U. (2013). Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 208(3), 226.e1-7.
2. Sinha, T., Brushett, S., Prins, J., & Zhernakova, A. (2023). The maternal gut microbiome during pregnancy and its role in maternal and infant health. Current Opinion in Microbiology, 74, 102309.
3. Zakaria, Z. Z., Al-Rumaihi, S., Al-Absi, R. S., Farah, H., Elamin, M., Nader, R., Bouabidi, S., Suleiman, S. E., Nasr, S., & Al-Asmakh, M. (2022). Physiological Changes and Interactions Between Microbiome and the Host During Pregnancy. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12, 824925.
4. Moreno, I., Garcia-Grau, I., Bau, D., Perez-Villaroya, D., Gonzalez-Monfort, M., Vilella, F., Romero, R., & Simon, C. (2020). The first glimpse of the endometrial microbiota in early pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 222(4), 296–305.
5. Moreno, I., Codoñer, F. M., Vilella, F., Valbuena, D., Martinez-Blanch, J. F., Jimenez-Almazán, J., Alonso, R., Alamá, P., Remohí, J., Pellicer, A., Ramon, D., & Simon, C. (2016). Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 215(6), 684–703.
6. Fuhler, G. M. (2020). The immune system and microbiome in pregnancy. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 44–45, 101671.
7. Gorczyca, K., Obuchowska, A., Kimber-Trojnar, Ż., Wierzchowska-Opoka, M., & Leszczyńska-Gorzelak, B. (2022). Changes in the Gut Microbiome and Pathologies in Pregnancy. International Journal of Environmental Research and Public Health, 19(16), 9961.
8. García-Mantrana, I., Selma-Royo, M., González, S., Parra-Llorca, A., Martínez-Costa, C., & Collado, M. C. Distinct maternal microbiota clusters are associated with diet during pregnancy: Impact on neonatal microbiota and infant growth during the first 18 months of life. Gut Microbes, 11(4), 962–978.
9. Gao, Y., O’Hely, M., Quinn, T. P., Ponsonby, A.-L., Harrison, L. C., Frøkiær, H., Tang, M. L. K., Brix, S., Kristiansen, K., Burgner, D., Saffery, R., Ranganathan, S., Collier, F., & Vuillermin, P. (2022). Maternal gut microbiota during pregnancy and the composition of immune cells in infancy. Frontiers in Immunology, 13, 986340.
10. Kiecka, A., Macura, B., & Szczepanik, M. (2021). The Influence Of The Reproductive System Microbiota On Female And Male Fertility. The Role Of Lactobacillus Bacteria. Advancements of Microbiology, 60(2), 151–159.
11. Valenti, P., Rosa, L., Capobianco, D., Lepanto, M. S., Schiavi, E., Cutone, A., Paesano, R., & Mastromarino, P. (2018). Role of Lactobacilli and Lactoferrin in the Mucosal Cervicovaginal Defense. Frontiers in Immunology, 9, 376.
12. Gupta, N., Yadav, V. K., Gacem, A., Al-Dossari, M., Yadav, K. K., Abd El-Gawaad, N. S., Ben Khedher, N., Choudhary, N., Kumar, P., & Cavalu, S. (2022). Deleterious Effect of Air Pollution on Human Microbial Community and Bacterial Flora: A Short Review. International Journal of Environmental Research and Public Health, 19(23), 15494.
13. Magne, F., Puchi Silva, A., Carvajal, B., & Gotteland, M. (2017). The Elevated Rate of Cesarean Section and Its Contribution to Non-Communicable Chronic Diseases in Latin America: The Growing Involvement of the Microbiota. Frontiers in Pediatrics, 5, 192.
14. Rutayisire, E., Huang, K., Liu, Y., & Tao, F. (2016). The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: A systematic review. BMC Gastroenterology, 16(1), 86.
15. Sun, Z., Lee-Sarwar, K., Kelly, R. S., Lasky-Su, J. A., Litonjua, A. A., Weiss, S. T., & Liu, Y.-Y. (2023). Revealing the importance of prenatal gut microbiome in offspring neurodevelopment in humans. eBioMedicine, 90.