Plejotropowe działanie escyny na organizm człowieka

Rośliny wyższe odznaczają się genetyczną zdolnością do wytwarzania wielu naturalnych substancji chemicznych takich jak np. lipidy, węglowodany, czy proteiny, a w tym także różnego rodzaju metabolity wtórne niezbędne z punktu widzenia przystosowania środowiskowego. Wykorzystywane są one przez człowieka od dawna m.in. jako źródło naturalnych substancji o potencjale leczniczym. Przykładem takiej roślinny jest szeroko rozpowszechniony na całym świecie kasztanowiec (Aesculus hippocastanum L.).

Escyna stanowi mieszaninę naturalnych substancji chemicznych, izolowanych z owoców kasztanowca, która dzięki swoim wszechstronnym właściwościom od wieków wykorzystywana jest w medycynie.

Badania etnograficzne dostarczają dowodów na jej szerokie zastosowanie w leczeniu wielu różnorodnych zaburzeń, w tym chorób pęcherza, kaszlu, biegunki, bolesnego miesiączkowania i szumu w uszach. Korzyści terapeutyczne escyny, które udowodnione zostały w badaniach na zwierzętach, wskazują m.in. na wyraźne działanie przeciwobrzękowe, przeciwzapalne oraz zwiększające drożność naczyń krwionośnych.

W chwili obecnej występuje pod postacią żeli, tabletek oraz preparatów iniekcyjnych stosowanych m.in. jako środki ściągające, przeciwzapalne, czy działające uszczelniająco na naczynia krwionośne. Escyna wykorzystywana jest w leczeniu np. przewlekłej niewydolności żylnej, stanów pourazowych oraz guzków krwawniczych, a pojawiające się nowe badania, wskazują nawet na przeciwnowotworowe właściwości mieszaniny. Odznacza się ona także dużym potencjałem do wykorzystania jako związku aktywnego nowych leków, szczególnie flebotropowych (tj. przeciwdziałających niewydolności żylnej), reologicznych (tj. regulujących przepływ krwi) , metabolicznych i przeciwwirusowych.

Plejotropowe działanie escyny budzi zainteresowanie badaczy, szczególnie pod kątem prewencji i leczenia niezakaźnych chorób przewlekłych, a zwłaszcza chorób układu krążenia. Dostępnych jest wiele prac naukowych, skupiających się na wybranych właściwościach escyny, jej wpływie na organizm, czy potencjalnym mechanizmie działania. Wciąż jednak nie poznano pełnego potencjału escyny, jako środka leczniczego oraz jej dokładnego sposobu działania. Biorąc pod uwagę użyteczność escyny, istnieje konieczność prowadzenia dalszych badań oraz uporządkowania informacji pochodzących z prac naukowych dotychczas opublikowanych.

Charakterystyka escyny

Escyna jest główną substancją czynną pochodzącą z kasztanowca (Aesculus hippocastanum), rośliny szeroko rozpowszechnionej na całym świecie ze względu na doskonałą odporność na warunki środowiskowe. Dzięki plejotropowemu działaniu β-escyna znalazła zastosowanie nie tylko w etnofarmakologii, ale też we współczesnej farmakoterapii. To mieszanina triterpenowych saponin (glikozydów), wtórnych produktów metabolizmu, pozyskiwanych z owoców kasztanowca. Pochodzą one z trzech specyficznych przemian biogenetycznych: przekształcenia acyklicznego skwalenu w związek cykliczny, przyłączenia przez dane trójterpeny grup hydroksylowych oraz wybiórczych glikozylacji i/lub reakcji wprowadzania grup acylowych (acylacji) [1, 2].

Wyróżnia się następujące rodzaje escyny: β-escynę, jako mieszaninę diestrów zbudowanych z 21 lub 22 atomów węgla; kryptoescynę, jako mieszaninę diestrów 21 i 28 węglowych; a także α-escynę stanowiącą mieszaninę β-escyny oraz kryptoescyny w stosunku 4:6. Poszczególne mieszaniny zróżnicowane są pod względem ich właściwości fizykochemicznych. α-Escyna charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w wodzie oraz wykazuje większą stabilność w roztworze w porównaniu do β-escyny [3].

Daną odmianę otrzymać można metodami chemicznymi, a wpływ na otrzymanie konkretnej frakcji mają: miejsce z którego pochodzi produkt roślinny, sposób jego przetwarzania oraz wybór odpowiedniej metody do izolacji danej frakcji [2].

β-Escyna jako mieszanina wielu pokrewnych, pod względem budowy związków chemicznych, nie jest odpowiednim surowcem do wykorzystania farmakologicznego. Uważa się, że protoescygenina (inaczej: escynol) wyizolowana w postaci pojedynczego związku o jednoznacznie zdefiniowanej strukturze chemicznej, jest potencjalnym substratem o znaczeniu farmakologicznym [4].

Wpływ escyny na naczynia krwionośne

W badaniach na psach, wykazano, że po podaniu escyny, żyły psów wykazywały zwiększoną kurczliwość. Skurcze zwiększały się do 50% obserwowanej wartości w przypadku zwierząt narażonych wcześniej na działanie noradrenaliny. Odpowiedź była odnotowywana zarówno w zdrowych, jak i patologicznie zmienionych żyłach. Efekt zauważyć można było również w żyłach perfundowanych w kierunku odwrotnym: w naczyniach z normalnymi zastawkami, przepływ krwi był w rzeczywistości znacznie zmniejszony, z efektem maksymalnym zbliżonym do efektu działania noradrenaliny [5].

Badaniom klinicznym in vitro [6] poddana została ludzka żyła odpiszczelowa. Potwierdzono w nich wenotoniczne właściwości escyny. Uzyskane przykurcze naczyniowe były maksymalne przy stężeniu 10^-3 M escyny, ale stawały się zauważalne już w stężeniach 10^-6-10^-7 M (maksymalne skurcze osiąga się dla noradrenaliny przy stężeniu 10^-7 M). Krzywe ukazujące zależność odpowiedzi komórkowej od dawki escyny uzyskane z badań 10 różnych preparatów wskazywały na znaczący klinicznie 10-20% wzrost napięcia żylnego, wyraźnie widoczny w stężeniach poniżej 10^-7 M dla większości preparatów z escyną. Takie stężenia escyny we krwi można uzyskać po doustnym przyjęciu preparatu w dawkach niecytotoksycznych dla organizmu ludzkiego.

W badaniu przeprowadzonym przez grupę Berti z Mediolanu [7] wykazano, iż mechanizm zwiększonego napięcia żylnego jest wyraźnie związany ze zwiększonym wytwarzaniem prostaglandyny F2α w żyłach ludzkich. Escyna w stężeniach 10^-3 M lub niższych powodowała wyraźny wzrost kurczliwości w izolowanych żyłach odpiszczelowych ludzkich. Aktywność ta została utracona po ekspozycji na indometacynę (niesteroidowy lek przeciwzapalny), z całkowitym odzyskaniem aktywności escyny po 120 min od momentu usunięcia środka przeciwzapalnego.

Działanie przeciwobrzękowe

Wykazano skuteczność escyny w prewencji powstawania obrzęków, wykorzystując modele zapalenia, które odtwarzają początkową fazę wysiękową, jak: obrzęk w kończynie szczura wywołany szeregiem czynników drażniących (owoalbumina, bawełna, dekstran, bradykinina i karagenina); surowicze zapalenie otrzewnej indukowane przy użyciu formaliny u szczurów oraz karageniny u myszy. Zaobserwowano, że escyna nie jest skuteczna w zapobieganiu obrzękowi w modelach zapalenia, które odtwarzają późną fazę proliferacyjną, jak obrzęk wytwarzany przez formalinę w kończynie szczura i modele ziarniny kieszonkowej; co więcej, nie jest skuteczna w eksperymentalnych modelach zapalenia wielostawowego [8].

Udowodniono, że mechanizm działania przeciwobrzękowego polegał na zwiększeniu czułości kanałów wapniowych dla jonów molekularnych, powodując wzrost napięcia żylnego i tętniczego. Był on także związany z wywoływaniem przez escynę efektu uszczelniającego w małych naczyniach przepuszczalnych dla wody oraz zmniejszoną aktywacją ludzkich komórek śródbłonka w warunkach hipoksji [9]. W przypadku stanów zapalnych, a także w czasie zastoju krwi, dochodzi do zmniejszenia podaży tlenu, wskutek czego może wystąpić obniżenie zawartości ATP z powodu obniżonej mitochondrialnej fosforylacji oksydacyjnej [10]. To zjawisko wywołuje kaskadę zdarzeń metabolicznych: uwalnianie prostaglandyn, produkcję neutrofilów, co prowadzi do zastoju żylnego i obrzęku jak np. w przypadku choroby żylakowej. Escyna może dobrze antagonizować redukcję zawartości ATP i zwiększać ilość fosfolipazy A2 odpowiedzialnej za uwalnianie prekursorów mediatorów zapalnych [11]. Występuje ponadto zmniejszona adhezja neutrofilów do komórek śródbłonka i ich zmniejszona aktywacja. Wszystkie wymienione mechanizmy przyczyniają się do ochrony żył i zmniejszenia tworzącego się obrzęku [5].

Działanie przeciwzapalne

Escyna odznacza się znaczącymi właściwościami przeciwzapalnymi, co zostało zaobserwowane w badaniu na szczurach z ziarniniakiem zapalnym, który to pod wpływem escyny uległ zmniejszeniu [5].

Trudne jest odróżnienie działania przeciwzapalnego, od przeciwobrzękowego na modelach, takich jak doświadczalne zapalenie opłucnej u szczurów oraz ostry obrzęk limfatyczny powstały po zablokowaniu krążenia limfatycznego kończyn szczura. Badania metodą Rebuck’a i Crowley’a, polegające na mierzeniu leukocytów, neutrofilów i makrofagów w wysięku zapalnym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością żylną, którym podawano escynę (5 mg dożylnie co 12 godzin przez 7 dni), wykazały 33% zmniejszenie gęstość leukocytów na jednostkę powierzchni. Wystąpiły również zmiany jakościowe, ponieważ makrofagi zmniejszyły się o około 50%, zastępując je neutrofilami, powiększonymi o 46% w stosunku do wielkości początkowej [12].

Wyniki te sugerują, że escyna może skutecznie ingerować w proces zapalny na poziomie komórkowym, tj. np. w aktywację leukocytów. Hipotezę tę potwierdza zaobserwowane hamowanie migracji leukocytów do jamy opłucnej w opisanym wcześniej modelu eksperymentalnym zapalenia opłucnej u szczurów oraz zmniejszona adhezja neutrofilów na komórkach śródbłonka w hipoksji, i związane z tym uwalnianie mediatorów stanu zapalnego [5, 10].

Innym przykładem, jest redukcja powstawania obrzęków pod wpływem działania escyny przez mechanizm zmniejszonej przepuszczalności kapilarnej skóry szczura, wywołanej przez 5-HT i histaminę. Uważa się, że escyna działa jako potencjalnie selektywny antagonista 5-HT [5].

Wpływ ten został również przedstawiony w badaniach nad przyspieszeniem tranzytu żołądkowo-jelitowego u myszy po podaniu doustnym escyny, ze względu na selektywną aktywację receptora 5-HT2, a więc receptora antagonistycznego względem prozapalnego receptora 5-HT1 [13].

Działanie toksyczne i interakcje

Escyna w określonych dawkach, jak wyraźnie wskazują przeprowadzone badania, jest ogólnie dobrze tolerowana przez organizmy zwierzęce i organizm ludzki. Doniesienia o zatruciu nasionami kasztanowca wynikają z obecności toksycznej zasady eskulozydu, a nie samej escyny [14].

Escyna przeszła rozległe badania toksykologiczne na gryzoniach. Toksyczne objawy po dożylnym podawaniu wysokich dawek były spowodowane masową hemolizą komórek krwi. Dawka LD₅₀ po dożylnym podawaniu gryzoniom była równoważna 28-krotności maksymalnej dawki zalecanej do stosowania terapeutycznego u ludzi; LD₅₀ po podaniu doustnym wynosiła ponad 100 mg kg^-1, co odpowiada 59-krotności zalecanego zakresu terapeutycznego. U królików ciągłe podawanie 1,1 mg kg^-1 przez 1 miesiąc (co odpowiada około 10-krotności dawki terapeutycznej) wiązało się z minimalną hemolizą, która mogła być wykryta jedynie przez zwiększoną erytropoezę, bez manifestacji klinicznej.

Nie stwierdzono żadnej istotnej toksyczności w badaniach nad podostrą i przewlekłą toksycznością. Badania dotyczące reprodukcji i płodności nie wykazały żadnych niekorzystnych skutków dla potomstwa lub płodności męskiej [15, 16].

W badaniu na szczurach ustalono wpływ escyny na enzymy cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A4) poprzez stosowanie sond koktajlowych in vivo; badano również wpływ na poziom mRNA CYP. Leczenie pojedynczą dawką lub wieloma dawkami escyny miało indukcyjny wpływ na aktywność CYP1A2 u szczurów, podczas gdy aktywność enzymu CYP2C9 i CYP3A4 była hamowana. Ponadto escyna nie miała działania indukcyjnego ani hamującego na aktywność CYP2E1. Wyniki ekspresji mRNA były zgodne z wynikami farmakokinetyki. Escyna może hamować lub indukować aktywność CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, dlatego należy zachować ostrożność, przy podawaniu escyny jednocześnie z innymi lekami, które są metabolizowane przez CYP1A2, CYP2C9 lub CYP3A4, gdyż może to spowodować niepowodzenie leczenia i interakcje między stosowanymi ksenobiotykami [17].

Potencjał antynowotworowy

Od niedawna escyna jest aktywnie badana pod kątem jej potencjalnej aktywności przeciwko różnym nowotworom. W badaniach tych zaobserwowano działanie przeciwnowotworowe escyny w wielu modelach komórek rakowych, w tym gruczolakoraku płuc, raku wątrobowokomórkowym i białaczce. Escyna hamowała również wzrost guzów nowotworowych i tworzeniu przerzutów w różnych modelach in vivo. Co ważne, ta mieszanina saponin zwiększa działanie istniejących leków chemioterapeutycznych, wskazując w ten sposób na rolę escyny jako wspomagającej lub alternatywnej terapii przeciwnowotworowej [18].

Korzystne działanie escyny można przypisać hamowaniu proliferacji i zatrzymaniu cyklu komórkowego, poprzez wpływ na regulację czynników transkrypcyjnych oraz zależnych od tych czynników przebieg szlaków onkogennych. Escyna łagodzi również przewlekłe procesy zapalne związane z przeżywalnością i opornością komórek nowotworowych. W badaniach in vitro objaśniono wiele celów molekularnych i mechanizmów działania, dzięki którym zaobserwowano działanie przeciwnowotworowe escyny (mianowicie hamowanie proliferacji komórek nowotworowych i indukcję apoptozy komórkowej), podczas gdy w badaniach in vivo oceniono bezpieczeństwo i skuteczność escyny oraz niektórych jej metabolitów. Wśród różnych zidentyfikowanych mechanizmów działania escyny, generalnie obserwowano, hamowanie szlaków ekspresji białek związanych z udziałem czynnika transkrypcyjnego NF-kB. Wyniki badań potwierdziły potencjalną rolę escyny jako terapii wspomagającej oraz leku uwrażliwiającego pacjentów poddanych standardowej terapii przeciwnowotworowej [18].

Należy przeprowadzić więcej badań in vivo i klinicznych w celu pełnej oceny skuteczności i bezpieczeństwa escyny w profilaktyce i leczeniu różnych typów nowotworów; w szczególności dlatego, że istnieją różne pochodne escyny oraz jej metabolity o różnej skuteczności i właściwościach farmakokinetycznych, których mechanizm działania nie został w pełni wyjaśniony. Dzięki znaczącemu potencjałowi przeciwnowotworowemu escyny oraz dobrej tolerancji u pacjentów z nowotworem, wyciąg z owoców kasztanowca staje się potencjalnym kandydatem jako nowy lek przeciwnowotworowy [18].

Potencjał antyalergiczny escyny

Nadwrażliwość typu I charakteryzuje się nadmierną reakcją układu odpornościowego na nieszkodliwe substancje. Stan ten objawia się jako alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, astma alergiczna lub atopowe zapalenie skóry, jako efekt aktywacji komórek tucznych w danych narządach. W przypadku systemowej aktywacji komórek tucznych może wystąpić zagrażająca życiu anafilaksja. Obecnie nadwrażliwość typu I jest leczona za pomocą glukokortykoidów, leków antyhistaminowych lub stabilizatorów komórek tucznych. Chociaż leki te wywierają silny efekt antyalergiczny, ich długotrwałe stosowanie jest obarczone poważnymi efektami ubocznymi [19].

Podczas rutynowego badania przesiewowego in vitro zidentyfikowano β-escynę jako potencjalną przeciwalergiczną substancję czynną [19]. W badaniu opisanym w literaturze fachowej [19] testowano β-escynę na dwóch modelach myszy, w celu potwierdzenia tego antyalergicznego efektu in vivo. W modelu wczesnej fazy reakcji alergicznych, na mysim pasywnym modelu anafilaksji skórnej, β-escyna hamowała wpływ aktywacji komórek tucznych i degranulacji w skórze oraz zależnie od dawki zapobiegała wynaczynieniu płynów do tkanki. β-Escyna również znacząco hamowała późną odpowiedź po prowokacji antygenem na modelu alergii płuc u myszy uczulonych na owoalbuminę. Zapalenie alergiczne dróg oddechowych zostało zahamowane, czego odzwierciedleniem była zredukowana liczba leukocytów, eozynofilów oraz obniżony poziom IL-5 i IL-13 w płynie oskrzelowo-pęcherzykowym. Badania histopatologiczne dodatkowo potwierdziły zmniejszenie stanu zapalnego tkanki płucnej. W obu modelach działanie hamujące β-escyny było porównywalne z wzorcowym deksametazonem (lek przeciwalergiczny).

Wykazane na dwóch niezależnych modelach mysich nadwrażliwości typu I, silne właściwości antyalergiczne mieszaniny oraz doskonały profil bezpieczeństwa β-escyny, sugerują terapeutyczny potencjał tego związku jako nowego leku stosowanego w terapii chorób alergicznych [19].

Wpływ na otyłość

Częstość występowania otyłości w ciągu ostatnich lat rośnie wśród światowej populacji, osiągając rozmiary epidemii, zwłaszcza w krajach tzw. wysoko rozwiniętych. Otyłość jak i styl życia mają bardzo istotny wpływ na występowanie jednostek chorobowych, takich jak: choroba niedokrwienna serca, dyslipidemia, insulinooporność, cukrzyca, czy podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększając ryzyko przedwczesnego zgonu [20].

W doświadczeniu opisanym w literaturze [20] zbadano wpływ escyny na otyłość. Wyekstrahowaną z nasion Aesculus turbinata BLUME escynę zastosowano na modelach in vitro i in vivo. We wstępnym doświadczeniu zbadano różne frakcje rozpuszczalnika z Aesculus turbinata BLUME, jak również dwa izolowane związki pod kątem działania na lipazę trzustkową (PL) in vitro. Następnie samice myszy karmiono dietą wysokotłuszczową z escyną w różnych stężeniach przez 11 tygodni i porównano z grupą kontrolną (dieta wysokotłuszczowa bez escyny) celem zbadania masy ciała, parametrycznej masy tkanki tłuszczowej i zawartości triacylogliceroli w wątrobie (TG) i całkowitego cholesterolu (TC). Badano również poziomy triacylogliceroli w osoczu (TG) po podaniu doustnym emulsji lipidowej szczurom. Wyniki pokazały, że escyna jako mieszanina saponin (1 mg/ml), jak również dwa związki wyizolowane z escyny, a mianowicie escyna Ib i IIa, wykazały działanie hamujące aktywność lipazy (PL). In vivo, escyna zahamowała przyrost całkowitej masy ciała, parametrycznej masy tkanki tłuszczowej, zawartość TG i zawartość TC w wątrobie myszy. Zawartość TG w osoczu szczurów była również zmniejszona po 1, 2 i 3 godzinach po doustnym podaniu emulsji lipidowej oraz escyny w różnych stężeniach, w porównaniu do grupy kontrolnej z podawaną samą emulsją tłuszczową bez escyny. U myszy karmionych dietą wysokotłuszczową i escyną 2% przez 3 dni stwierdzono zwiększony poziom TG w kale w porównaniu z grupą kontrolną. To zjawisko tłumaczy się opóźnieniem jelitowej absorpcji spożytego tłuszczu w wyniku hamowania aktywności lipazy PL przez escynę [20].

Wyniki badań in vitro i in vivo [20] sugerują, że β-escyna hamuje wchłanianie tłuszczów w przewodzie pokarmowym. Mechanizm działania leku przeciw otyłości powinien polegać na degradacji tłuszczu zgromadzonego w tkance tłuszczowej lub hamowania wchłaniania tłuszczów z diety. Hamowanie aktywności lipazy trzustkowej powinno przeciwdziałać otyłości, czego przykładem jest orlistat – lek będący inhibitorem lipazy trzustkowej, który stosowany jest w zapobieganiu otyłości i hiperlipidemii. Przytoczone wyniki badań wskazują, że β-escyna może być potencjalnym lekiem w leczeniu otyłości, co powinno być przedmiotem dalszych badań [20].

W kolejnym badaniu in vivo [21] escyna została oceniona pod kątem wpływu na poziomy niektórych hormonów w osoczu (leptyna, insulina, FT3, FT4) oraz parametry biochemiczne krwi (glukoza, stężenie triacylogliceroli, cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji HDL i LDL) u myszy karmionych dietą wysokotłuszczową przez 5 tygodni. Dieta wysokotłuszczowa indukowała znaczny wzrost stężenia leptyny w osoczu (p <0,01), cholesterolu całkowitego (p <0,01) i LDL-C (p <0,001) w porównaniu ze zwierzętami grupy kontrolnej. Połączone podawanie diety wysokotłuszczowej z β-escyną zmniejszyło poziom leptyny (31,6%) (p <0,05) i FT4 (36,0%) (p <0,05), zwiększyło stężenie HDL-C (17,0%), nie odnotowano natomiast zmian stężenia LDL-C u myszy. Wyniki tych badań są potwierdzeniem, że escyna może wywierać korzystny wpływ na zmniejszenie lub zapobieżenie otyłości w mechanizmie znacznego obniżenia stężenia leptyny i cholesterolu całkowitego [21].

Escyna i jej zastosowanie w leczeniu jednostek chorobowych

Przewlekła niewydolność żylna (CVI)

Przewlekła niewydolność żylna (CVI) występuje na poziomie 10-15% u dorosłych mężczyzn i 20-25% u kobiet. Odzwierciedla to więcej niż problem kosmetyczny, ponieważ wielu pacjentów wymaga leczenia szpitalnego i/lub chirurgicznego, a co najmniej dwie trzecie przypadków owrzodzeń kończyn dolnych ma objawy choroby żylnej w dotkniętej chorobą kończynie [22]. Choroba ta prowadzi zatem do wysokiego stopnia cierpienia chorych i wysokich kosztów ekonomicznych dla społeczeństwa.

Badania kliniczne z doustnymi wyciągami z owoców kasztanowca (HCE) zawierającymi escynę zostały poddane przeglądowi przez Pittler’a i Ernst’a [23]. Przegląd ten został zaktualizowany przez Bielanskiego i Piotrowskiego [24]. W badaniu przeprowadzonym przez Pittler’a i Ernst’a zidentyfikowano 11 randomizowanych badań klinicznych, dotyczących działania escyny w porównaniu z placebo, z których trzy nie osiągnęły ustalonych minimalnych kryteriów jakości. U 521 ocenianych pacjentów otrzymujących 100-150 mg escyny dziennie, przez 2-8 tygodni dochodziło do znacznego zmniejszenia obwodu chorej nogi, a także objawów towarzyszących (ból, zmęczenie, uczucie napięcia, swędzenie) w porównaniu do placebo. Mimo ewidentnych różnić w stopniu pozytywnych zmian zdrowotnych w badanych grupach, przedstawione wyniki są według autorów badania bezdyskusyjne. Ważnym faktem jest także, że escyna nie powodowała żadnych istotnych i groźnych skutków ubocznych.

Dokonano także porównania działania escyny oraz innych metod leczenia przewlekłej niewydolności żylnej. W badaniu porównawczym [25] wykazano, że skuteczność terapeutyczna escyny była równoważna z terapią uciskową, a obie metody leczenia były znacznie lepsze niż placebo. Badanie to wyraźnie wskazuje, że pacjenci z CVI mają do wyboru terapię uciskową (nie akceptowaną jednak przez więcej niż 50% pacjentów) i β-escynę, w celu zmniejszenia obrzęku wynikającego z przewlekłej niewydolności żylnej.

W badaniu [26] terapia z wykorzystaniem escyny okazała się tak samo skuteczna jak terapia z użyciem leku: hydroetylorutozydu (wzorcowego leku stosowanego w leczeniu CVI) pomimo małej, nieistotnej statystycznie większej redukcji objętości nogi za pomocą hydroetylorutozydu. Należy jednak zauważyć, że escyna dała lepszy średni wynik subiektywny dla zmęczonych ciężkich nóg. Ogólna tolerancja była również lepsza wprzypadku escyny.

Hemoroidy

Wśród chorób żylnych hemoroidy mają ważną kliniczną pozycję, jednak dostępne są jedynie ograniczone opcje terapeutyczne w leczeniu tej wstydliwej i uciążliwej dolegliwości. Większość, jeśli nie wszystkie leki, dostępne są do użytku miejscowego [27].

W badaniu [28] z podwójnie ślepą próbą oraz kontrolą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania escyny u 80 pacjentów z ostrymi objawowymi żylakami odbytu. Leczenie polegało na przyjmowaniu 40 mg escyny dziennie przez okres do 2 miesięcy w zależności od odpowiedzi organizmu/reakcji na lek. Efektywność terapeutyczną oceniano na podstawie subiektywnej oceny pacjenta, nasilenia objawów i wyniku oceny badania endoskopowego. Trzydziestu jeden pacjentów (81,6%) odnotowało znaczną poprawę w zakresie objawów w porównaniu do 11 osób w grupie z placebo (32,4%). Badanie endoskopowe ujawniło istotną poprawę w krwawieniu u 26 pacjentów z grupy leczonej escyną (94,8%) oraz u 13 pacjentów z grupy z placebo (61,8%); obrzęk zmniejszył się u 29 pacjentów przyjmujących escynę (86,9%) i u 12 pacjentów z grupy z placebo (38,3%) (p <0,01). Poprawę objawów zgłaszano średnio po 6 dniach leczenia; endoskopowe oznaki poprawy odnotowano po 2 tygodniach. Escyna więc, wykazała się skutecznością oraz znaczącą szybkością działania w leczeniu hemoroidów.

Obrzęk pooperacyjny

Obrzęk pooperacyjny występuje po różnych zabiegach, szczególnie dużych na poziomie kończyn dolnych [27].

Skuteczność escyny w leczeniu obrzęku pooperacyjnego, oceniono w 2 badaniach klinicznych. W pierwszym z nich 72 pacjentów poddanych operacji przepukliny pachwinowej (n = 33), operacji łąkotki (n = 24) lub zabiegowi chirurgicznemu w przypadku złamań kończyn dolnych (n = 15) przydzielono do 2 grup: leczonych escyną lub bez leczenia [29]. Leczenie escyną polegało na podaniu leku w ilości 5 mg dożylnie wieczorem przed operacją, 10 mg dożylnie rano i 5 mg dożylnie wieczorem, w pierwszych trzech dniach po zabiegu oraz w dawce 5 mg dożylnie wieczorem przez kolejne 3 dni. Skuteczność oceniono na podstawie różnicy w temperaturze skóry między stroną operowaną a stroną przeciwną. Temperatura była zawsze znacznie niższa tylko po operowanej stronie leczonej escyną, niezależnie od rodzaju operacji. W drugim badaniu przeprowadzonym u pacjentów poddawanych różnym zabiegom chirurgicznym obejmującym  

dłonie [30], tę samą różnicę parametrów między stroną operowaną a drugą oceniano za pomocą termografii w podczerwieni. Dwudziestu siedmiu pacjentów otrzymywało 10 mg escyny 2 razy dziennie, a 26 nie otrzymało żadnego leczenia. Przebieg różnicy temperatur dłoni był inny w dwóch grupach terapeutycznych: w grupie z escyną szczytowa różnica temperatury rąk została zarejestrowana w drugim dniu po operacji, a następnie szybko zmalała. W grupie bez leczenia, szczytowa różnica temperatury rąk została osiągnięta w czwartym dniu po operacji i wolno malała.

Dostępność rynkowa

Escyna dostępna jest w Polsce zarówno jako leki bez recepty jak i suplementy diety. Preparaty zawierające β-escynę jako substancję czynną są dostępne w formie tabletek, żeli i preparatów iniekcyjnych, we wskazaniu przeciwzapalnym, ściągającym i poprawiającym tonalność żylną.

Do preparatów farmaceutycznych, zawierających β-escynę jako substancję czynną należą: Aescin w formie tabletek i żelu, Reparil w formie drażetek, maść Proktis-M oraz żele: Reparil Gel N, Venożel. Escyna dostępna jest także w formie suplementów diety: Naturapia Mocne Żyły oraz Vensen Vita.

Podsumowanie

Β-Escyna jako naturalna mieszanina związków chemicznych, izolowanych z owoców kasztanowca, odznacza się wielokierunkowym działaniem na organizm. Mieszanina ta od wieków wykorzystywana była w medycynie, a wiedza na temat jej właściwości zdrowotnych pochodziła głownie z obserwacji etnofarmakologicznych. Dziś β-escyna jest przedmiotem dokładnych badań, zwłaszcza na modelach zwierzęcych, wykazując wysoki potencjał leczniczy.

Dobrze udowodnione zostały właściwości przeciwzapalne, przeciwobrzękowe oraz wenotoniczne, przez co escyna znajduje zastosowanie w leczeniu przewlekłej niewydolności żylnej, hemoroidów oraz obrzęku pooperacyjnego, na które to dolegliwości dostępna jest w postaci leków i suplementów diety. W badaniach in vitro i in vivo na modelach zwierzęcych ta mieszania saponin wykazuje wiele pozytywnych zastosowań medycznych, stając się potencjalnym lekiem w leczeniu m.in. nowotworów, alergii czy otyłości. Escyna w określonych stężeniach jest bezpieczna w stosowaniu, nie wywołując negatywnych skutków ubocznych. Mimo wielu doniesień naukowych, mechanizm działania escyny na organizm ludzki, nadal nie został w pełni wyjaśniony, co wymaga dalszych analiz. Istotnym jest także pogłębienie badań nad escyną oraz jej poszczególnymi składnikami, pod kątem antynowotworowym, flebotropowym oraz reologicznym, ze względu na wysoką dzisiaj zapadalność, chorobowość oraz śmiertelność z powodu niezakaźnych chorób przewlekłych, takich jak choroby układu krążenia, czy nowotwory. Większość przeprowadzonych analiz, dokonano na modelach zwierzęcych, ważnym jest więc również dokładna ocena działania escyny na organizmach ludzkich.

Podsumowując, w artykule zebrano i przedstawiono najważniejsze informacje dotyczące działania, wykorzystania oraz potencjalnego mechanizmu działania escyny. Odnosząc się do dotychczasowych wyników badań, escyna z powodzeniem może być stosowana jako środek leczniczy o szerokim zastosowaniu klinicznym. Istotnym jest pogłębienie dotychczasowych analiz oraz przeprowadzenie nowych badań nad escyną jako mieszaniną, ale także nad jej poszczególnymi składowymi.

Bibliografia

1. Jatczak K., Otrzymywanie nowych, wielofunkcyjnych pochodnych, β-amyryny, z tradycyjnego surowca roślinnego, poprzez funkcjonalną funkcjonalizację protoescygeniny, Rozprawa Doktorska, Uniwersytet Warszawski, Warszawa, Repozytorium UW, 2015.
2. Grynkiewicz G, Gruza M., Jatczak K. Roślinne źródła półproduktów chemicznych i farmaceutycznych. Przykład trójterpenu z kasztanowca. CHEMIK. 2015; 69, 2: 75–80.
3. Hostettmann K, Marston A. Saponins. Chemistry and pharmacology of natural products. Cambridge University Press. 2005; isbn-10:0521020174.
4. http://www.escyna.wum.edu.pl/content/nauka, z dnia 31.08.20.
5. Guillaume M, Padioleau V. Venotonic effect, vascular protection, antiinflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract. Arzneim-Forsch. 1994; 44: 25–35.
6. Annoni F, Mauri A, Marincola F et al. Venotonic activity of escin on the human saphenous vein. Arzneim-Forsch. 1979; 29: 672–7.
7. Longiave D, Omini C, Nicosia S et al. The mode of action of aescin on isolated veins: relationship with PGF2α. Pharmacol Res Commun. 1978; 10: 145–52.
8. Panigati D. Farmacologia dell’escina, saponina dell’Aesculus hippocastanum L. Parte II. Farmacodinamica dell’escina. Capitolo II. Boll Chim Farm. 1992; 131: 284–93.
9. Arnould T, Janssens D, Michiels C et al. Effect of aescin on hypoxia-induced activation of human endothelial cells. Eur J Pharmacol. 1996; 315: 227–33.
10. Enghofer E, Seibel K, Hammersen F. Die antiexudative Wirkung von Rosskastaniensamen Extrakt. Therapiewoche. 1984; 34: 4130–44.
11. Bazzoni G, Dejana E, Del Maschio A. Platelet-neutrophil interactions. Possible relevance in the pathogenesis of thrombosis and inflammation. Haematologica. 1991; 76: 491–9.
12. Panigati D. Farmacologia dell’escina, saponina dell’Aesculus hippocastanum L. Parte II. Farmacologia dell’escina. Capitolo I. Boll Chim Farm. 1992; 131: 242–6.
13. Matsuda H, Li Y, Yoshikawa M. Possible involvement of 5-HT and 5-HT2 receptors in acceleration of gastrointestinal transit by escin Ib in mice. Life Sci. 2000; 66: 2233–8.
14. Supplementary drugs and other substances: Aesculus. In: Martindale. The Complete Drug Reference, 32nd edn. Pharmaceutical Press. 1999: 1543–4.
15. Panigati D. Farmacologia dell’escina, saponina dell’Aesculus hippocastanum L. Parte III. Farmacocinetica e Tossicologia. Boll Chim Farm. 1992; 131: 320–1.
16. Von Kreybig V, Prechtel K. Toxizitaets- und Fertilitaetsstudien mit Aescin bei der Ratte. Arzneim-Forsch. 1977; 27: 1465–6.
17. Huang Y, Zheng SL, Zhu HY i wsp. Effects of aescin on cytochrome P450 enzymes in rats. Journal of Ethnopharmacology. 2014; 151: 583–590.
18. Cheong DHJ, Arfuso F, Sethi G et al. Molecular targets and anti-cancer potential of escin. Cancer Lett. 2018; 422: 1-8.
19. Lindner I, Meier C, Url A et al. Beta-escin has potent anti-allergic efficacy and reduces allergic airway inflammation. BMC Immunol. 2010; 11: 24.
20. Hu JN, Zhu XM, Han LK et al. Anti-obesity effects of escins extracted from the seeds of Aesculus turbinata BLUME (Hippocastanaceae). Chem Pharm Bull (Tokyo). 2008; 56(1): 12-6.
21. Avci G, Küçükkurt I, Küpeli Akkol E, Yeşilada E. Effects of escin mixture from the seeds of Aesculus hippocastanum on obesity in mice fed a high fat diet. Pharmaceutical Biology. 2010; 48(3): 247–252.
22. Frick RW. Three treatments for chronic venous insufficiency: escin, hydroxyethylrutoside, and Daflon. Angiology. 2000; 51(3) :197–205.
23. Pittler MH, Ernst E. Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. Arch Dermatol. 1998; 134: 1356–60.
24. Bielanski TE, Piotrowski ZH. Horse-chestnut seed extract for chronic venous insufficiency. J Fam Pract. 1999; 48: 171–2.
25. Diehm C, Trampisch HJ, Lange S et al. Comparison of leg compression stocking and oral horse-chestnut seed extract therapy in patients with chronic venous insufficiency. Lancet. 1996; 347: 292–4.
26. Rehn D, Unkauf M, Klein P et al. Comparative clinical efficacy and tolerability of oxerutins and horse chestnut extract in patients with chronic venous insufficiency. Arzneim-Forsch. 1996; 46: 483–7.
27. Sirtori C.R.: 8. Aescin: pharmacology, pharmacokinetics and therapeutic profile. Pharmacol. Res. 2001; 44: 183–193.
28. Pirard J, Gillet P, Guffens M et al. Etude en double aveugle du Reparil en Proctologie. Rev Med Liege. 1976; 31: 343–5.
29. Hefti F, Kappeler U. Klinischer Untersuchung von AescinAmpullen bei postoperativen und posttraumatischen Oedemen. Schweiz Rundsch. Med Prax. 1975; 64: 73–7.
30. Wilhelm R, Feldmeier C. Thermometrische Untersuchungen der Wirksamkeit von Beta-Aescin auf den postoperativen Schwellungszustand. Med Klin. 1977; 72: 128–34.