Rola APOE w rozwoju choroby Alzheimera

Choroba Alzheimera (ang. AD – Alzheimer’s Disease) jest przewlekłym, postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się utratą pamięci i deficytem zdolności poznawczych. Jest najczęstszą postacią demencji. Sporadyczne przypadki zachorowań na AD zdarzają się wśród ludzi stosunkowo młodych, najczęściej jednak dotyka ona osób w starszym wieku.

Choroba ta charakteryzuje się obecnością blaszek amyloidowych oraz zwyrodnienia włókienkowatego, czego konsekwencją jest uszkodzenie neuronów. Część przypadków AD jest spowodowana mutacjami w białku prekursorowym amyloidu (APP), genach preseniliny 1 (PSEN1) i preseniliny 2 (PSEN2). Czynniki genetyczne mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie choroby, wśród których wyróżnia się APOE, czyli gen godujący apolipoproteinę E [1].

Gen APOE

APOE jest genem umiejscowionym na chromosomie 19, posiada trzy główne allele (E2, E3 i E4). Allel E3 jest najczęściej występującą formą, i stanowi 60–90% zmienności allelicznej, podczas gdy częstotliwość E2 i E4 wynosi odpowiednio 0–20% i 10–20%. Zmienność genetyczna w genie APOE indukuje powstanie trzech izoform: APOE2, APOE3 i APOE4, które są kodowane odpowiednio przez allele E2, E3 i E4. Sugeruje się, że różnice aminokwasów w tych pozycjach są krytyczne, ponieważ zmieniają ładunek i właściwości strukturalne białka, ostatecznie wpływając na właściwości funkcjonalne izoform apoE [2].

Polimorfizm APOE a ryzyko Alzheimera

APOE E4 jest uznanym czynnikiem ryzyka dla AD, w przeciwieństwie do APOE E2, która ma działanie ochronne (E4 > E3 > E2). Osoby z APOE E2 mają zmniejszone ryzyko rozwoju AD o późnym początku. Każda kopia allelu E4 zwiększa ryzyko AD około trzykrotnie, a dwie kopie zwiększają ryzyko AD 8–14-krotnie w porównaniu z genotypem dzikim. Dane literaturowe wskazują na APOE E4 jako czynnik powodujący wiele zaburzeń obserwowanych w AD, w tym zaburzenie szlaków sygnalizacyjnych insuliny w mózgu, nieprawidłową dystrybucję cholesterolu i kwasów tłuszczowych, zmniejszenie integralności bariery krew-mózg (BBB) i zmniejszenie wychwytu glukozy przez mózg [3].

Oprócz polimorfizmów w obrębie regionu kodującego genu, polimorfizmy w regionie promotorowym APOE są również związane z ryzykiem AD. Zidentyfikowano trzy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w APOE (491A/T, rs449647; 427T/C, rs769446; 219T/G, rs405509). Polimorfizmy rs449647 i rs405509 wykazują umiarkowany, ale istotny związek z większą podatnością na rozwój AD, identyfikując genotypy rs449647 AA i rs405509 TT jako czynniki ryzyka [4].

Jaką rolę odgrywa apolipoproteina E?

ApoE jest jedną z kluczowych lipoprotein, które regulują metabolizm lipidów, kierując ich transport, dostarczanie i dystrybucję z jednej tkanki lub typu komórki do innej poprzez receptory ApoE i białka związane z transferem lipidów i lipolizą. Specyficzne dla izoformy ApoE powiązania z kompleksami lipoprotein w osoczu i wychwyt kompleksów lipoprotein ApoE przez receptory LDL, mają znaczący wpływ na obwodowy metabolizm lipidów, co ma ważne implikacje w chorobach takich jak hiperlipoproteinemia typu III (HLP) czy miażdżyca tętnic [2].

Apolipoproteina E jest syntetyzowana głównie w wątrobie, ale występuje także w mózgu, śledzionie, płucach, nerkach, jajnikach, jądrach, nerwach obwodowych i tkance mięśniowej. W mózgu jest wytwarzana przez astrocyty i w mniejszym stopniu, przez mikroglej, może być syntetyzowana przez neurony w odpowiedzi na ich uszkodzenie lub stres [5].

Inne czynniki etiologiczne

Ważne jest, że APOE E4 nie jest ani niezbędna, ani wystarczająca do rozwoju AD, również polimorfizm apoE nie może być wykorzystany samodzielnie do diagnozy AD [2].

Etiopatogeneza choroby Alzheimera jest złożona, oprócz czynników genetycznych jak na przykład izoforma E4 APOE, również czynniki środowiskowe mają wpływ na zachorowalność na AD. Do chorób, które w świetle współczesnej wiedzy potencjalnie mają wpływ na wystąpienie choroby Alzheimera należą: schorzenia naczyń mózgowych, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu II, zespół metaboliczny. Z kolei działanie ochronne przypisuje się stosowaniu diety śródziemnomorskiej, regularnej aktywności fizycznej, a także stymulowaniu zdolności kognitywnych [6].

Źródła

1. J. Fan et al., “The Contribution of Genetic Factors to Cognitive Impairment and Dementia: Apolipoprotein E Gene, Gene Interactions, and Polygenic Risk.,” Int. J. Mol. Sci., vol. 20, no. 5, Mar. 2019.
2. P. B. Verghese, J. M. Castellano, and D. M. Holtzman, “Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease and other neurological disorders.,” Lancet. Neurol., vol. 10, no. 3, pp. 241–52, Mar. 2011.
3. J. A. Brandon, B. C. Farmer, H. C. Williams, and L. A. Johnson, “APOE and Alzheimer’s Disease: Neuroimaging of Metabolic and Cerebrovascular Dysfunction.,” Front. Aging Neurosci., vol. 10, p. 180, 2018.
4. P. Chang et al., “The Effects of an APOE Promoter Polymorphism on Human White Matter Connectivity during Non-Demented Aging,” J. Alzheimer’s Dis., vol. 55, no. 1, pp. 77–87, Nov. 2016.
5. S. Villeneuve, D. Brisson, N. L. Marchant, and D. Gaudet, “The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine.,” Front. Aging Neurosci., vol. 6, p. 154, 2014.
6. C. Reitz and R. Mayeux, “Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers.,” Biochem. Pharmacol., vol. 88, no. 4, pp. 640–51, Apr. 2014.