Choroba Alzheimera (ang. AD – Alzheimer’s Disease) jest przewlekłym, postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się utratą pamięci i deficytem zdolności poznawczych. Jest najczęstszą postacią demencji. Sporadyczne przypadki zachorowań na AD zdarzają się wśród ludzi stosunkowo młodych, najczęściej jednak dotyka ona osób w starszym wieku.
Choroba ta charakteryzuje się obecnością blaszek amyloidowych oraz zwyrodnienia włókienkowatego, czego konsekwencją jest uszkodzenie neuronów. Część przypadków AD jest spowodowana mutacjami w białku prekursorowym amyloidu (APP), genach preseniliny 1 (PSEN1) i preseniliny 2 (PSEN2). Czynniki genetyczne mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie choroby, wśród których wyróżnia się APOE, czyli gen godujący apolipoproteinę E [1].
Gen APOE
APOE jest genem umiejscowionym na chromosomie 19, posiada trzy główne allele (E2, E3 i E4). Allel E3 jest najczęściej występującą formą, i stanowi 60–90% zmienności allelicznej, podczas gdy częstotliwość E2 i E4 wynosi odpowiednio 0–20% i 10–20%. Zmienność genetyczna w genie APOE indukuje powstanie trzech izoform: APOE2, APOE3 i APOE4, które są kodowane odpowiednio przez allele E2, E3 i E4. Sugeruje się, że różnice aminokwasów w tych pozycjach są krytyczne, ponieważ zmieniają ładunek i właściwości strukturalne białka, ostatecznie wpływając na właściwości funkcjonalne izoform apoE [2].
Polimorfizm APOE a ryzyko Alzheimera
APOE E4 jest uznanym czynnikiem ryzyka dla AD, w przeciwieństwie do APOE E2, która ma działanie ochronne (E4 > E3 > E2). Osoby z APOE E2 mają zmniejszone ryzyko rozwoju AD o późnym początku. Każda kopia allelu E4 zwiększa ryzyko AD około trzykrotnie, a dwie kopie zwiększają ryzyko AD 8–14-krotnie w porównaniu z genotypem dzikim. Dane literaturowe wskazują na APOE E4 jako czynnik powodujący wiele zaburzeń obserwowanych w AD, w tym zaburzenie szlaków sygnalizacyjnych insuliny w mózgu, nieprawidłową dystrybucję cholesterolu i kwasów tłuszczowych, zmniejszenie integralności bariery krew-mózg (BBB) i zmniejszenie wychwytu glukozy przez mózg [3].
Oprócz polimorfizmów w obrębie regionu kodującego genu, polimorfizmy w regionie promotorowym APOE są również związane z ryzykiem AD. Zidentyfikowano trzy polimorfizmy pojedynczego nukleotydu w APOE (491A/T, rs449647; 427T/C, rs769446; 219T/G, rs405509). Polimorfizmy rs449647 i rs405509 wykazują umiarkowany, ale istotny związek z większą podatnością na rozwój AD, identyfikując genotypy rs449647 AA i rs405509 TT jako czynniki ryzyka [4].
Jaką rolę odgrywa apolipoproteina E?
ApoE jest jedną z kluczowych lipoprotein, które regulują metabolizm lipidów, kierując ich transport, dostarczanie i dystrybucję z jednej tkanki lub typu komórki do innej poprzez receptory ApoE i białka związane z transferem lipidów i lipolizą. Specyficzne dla izoformy ApoE powiązania z kompleksami lipoprotein w osoczu i wychwyt kompleksów lipoprotein ApoE przez receptory LDL, mają znaczący wpływ na obwodowy metabolizm lipidów, co ma ważne implikacje w chorobach takich jak hiperlipoproteinemia typu III (HLP) czy miażdżyca tętnic [2].
Apolipoproteina E jest syntetyzowana głównie w wątrobie, ale występuje także w mózgu, śledzionie, płucach, nerkach, jajnikach, jądrach, nerwach obwodowych i tkance mięśniowej. W mózgu jest wytwarzana przez astrocyty i w mniejszym stopniu, przez mikroglej, może być syntetyzowana przez neurony w odpowiedzi na ich uszkodzenie lub stres [5].
Inne czynniki etiologiczne
Ważne jest, że APOE E4 nie jest ani niezbędna, ani wystarczająca do rozwoju AD, również polimorfizm apoE nie może być wykorzystany samodzielnie do diagnozy AD [2].
Etiopatogeneza choroby Alzheimera jest złożona, oprócz czynników genetycznych jak na przykład izoforma E4 APOE, również czynniki środowiskowe mają wpływ na zachorowalność na AD. Do chorób, które w świetle współczesnej wiedzy potencjalnie mają wpływ na wystąpienie choroby Alzheimera należą: schorzenia naczyń mózgowych, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca typu II, zespół metaboliczny. Z kolei działanie ochronne przypisuje się stosowaniu diety śródziemnomorskiej, regularnej aktywności fizycznej, a także stymulowaniu zdolności kognitywnych [6].
Źródła
- J. Fan et al., “The Contribution of Genetic Factors to Cognitive Impairment and Dementia: Apolipoprotein E Gene, Gene Interactions, and Polygenic Risk.,” Int. J. Mol. Sci., vol. 20, no. 5, Mar. 2019.
- P. B. Verghese, J. M. Castellano, and D. M. Holtzman, “Apolipoprotein E in Alzheimer’s disease and other neurological disorders.,” Lancet. Neurol., vol. 10, no. 3, pp. 241–52, Mar. 2011.
- J. A. Brandon, B. C. Farmer, H. C. Williams, and L. A. Johnson, “APOE and Alzheimer’s Disease: Neuroimaging of Metabolic and Cerebrovascular Dysfunction.,” Front. Aging Neurosci., vol. 10, p. 180, 2018.
- P. Chang et al., “The Effects of an APOE Promoter Polymorphism on Human White Matter Connectivity during Non-Demented Aging,” J. Alzheimer’s Dis., vol. 55, no. 1, pp. 77–87, Nov. 2016.
- S. Villeneuve, D. Brisson, N. L. Marchant, and D. Gaudet, “The potential applications of Apolipoprotein E in personalized medicine.,” Front. Aging Neurosci., vol. 6, p. 154, 2014.
- C. Reitz and R. Mayeux, “Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers.,” Biochem. Pharmacol., vol. 88, no. 4, pp. 640–51, Apr. 2014.
