Hiperhomocysteinemia (HHcy). Normy, przyczyny, postępowanie i dieta

Homocysteina jest przejściowym aminokwasem między metioniną a cysteiną. Nazywana jest „cholesterolem XXI wieku”. Okazuje się, że właśnie ten aminokwas może być bardzo niebezpieczny dla naszego zdrowia.

Czym jest hiperhomocysteinemia?

Szacuje się, że co dziesiąty mieszkaniec Europy ma zbyt wysokie stężenie homocysteiny (Hcy) w osoczu krwi. Stan ten nazywany jest hiperhomocysteinemią. [1]

Norma homocysteiny

Norma Hcy w osoczu wynosi 5–12 µmol/l. Hiperhomocysteinemia w zależności od stężenia homocysteiny może przybierać postać:

• Łagodną – stężenie Hcy wynosi do 30 µmol/l,
• Umiarkowaną – od 31 do 100 µmol/l,
• Ciężką – >100 µmol/l [2]

Metabolizm homocysteiny

Dostarczana z pożywieniem do organizmu metionina – egzogenny aminokwas siarkowy, pod wpływem demetylacji przekształca się w homocysteinę. W metabolizmie Hcy główną rolę odgrywają 3 enzymy: reduktaza N5,N10-metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR), β-syntaza cystationinowa (CBS) i syntaza metioninowa (MS). Jej metabolizm zależy również od witamin: B6 i B12 jako kofaktorów oraz folianów, które są substratem w reakcji. Homocysteina jest detoksykowana głównie w wątrobie i w nerkach na drodze remetylacji do metioniny oraz transsulfuracji do cysteiny.

W komórkach naczyń krwionośnych i skóry ulega przemianie tylko na drodze remetylacji, która jest procesem odwracalnym. Hcy nabywa grupę metylową z N−5−metylotetrahydrofolianu, czyli rolę dawców tej grupy pełnią foliany. Reakcja ta przebiega pod wpływem enzymu MS, której kofaktorem jest witamina B12. Następnie w reakcji pod wpływem enzymu MTHFR z N5,N10- metylenotetrahydrofolianu (pochodnej kwasu foliowego) powstaje N5−metylotetrahydrofolian.

Transsulfuracja to proces nieodwracalny, w którym najistotniejszą rolę odgrywa dostępność witaminy B6 (fosforan pirydoksalu) będącej niezbędnym kofaktorem reakcji enzymatycznych tego szlaku. W szlaku tym homocysteina łączy się z seryną przy udziale enzymu CBS, tworząc cystationinę, która następnie przy udziale liazy cystationinowej rozpada się z uwolnieniem homoseryny i cysteiny. [1,11]

Jakie są powody wystąpienia hiperhomocysteinemii?

1. Genetycznie uwarunkowany niedobór lub brak enzymów uczestniczących w metabolizmie homocysteiny – hiperhomocysteinemia pierwotna. Może wystąpić niedobór enzymu β-syntazy cystationiny (CBS), który jest najczęstszą przyczyną postaci ciężkiej. Homozygotyczny niedobór, nazywany także homocystynurią wrodzoną występuje rzadko, raz na 200-400 tysięcy narodzin i charakteryzuje się on bardzo wysokim stężeniem Hcy w osoczu – 300-500 μmol/l. Częściej za to, bo u ok. 1-2% populacji stwierdza się mutację genu CBS o charakterze heterozygotycznym, który powoduje umiarkowaną chorobę. Najczęstszym defektem genetycznym jest mutacja punktowa genu kodującego MTHFR. Polega ona na zamianie cytozyny na tyminę w pozycji 677, co w konsekwencji zmienia alaninę na walinę. [3-4]
2. Nabyte niedobory koenzymów przemian homocysteiny. Zdecydowana większość metioniny dostarczanej z dietą pochodzi z białek zwierzęcych. Spożywanie tych produktów w dużej ilości powoduje chwilowy wzrost Hcy, jednak przewlekły wzrost powoduje dopiero niedobór folianów, witaminy B6 oraz B12. [4-5]
3. Inne choroby – hiperhomocysteinemia wtórna. Hiperhomocysteinemia może być wynikiem występowania wielu chorób, np. niewydolności nerek, cukrzycy, niedoczynności tarczycy, niewydolności wątroby, łuszczycy, białaczki limfoblastycznej czy choroby Cushinga. [1-2,6]
4. Leki
   1. Wśród leków powodujących hiperhomocysteinemię można wymienić np.:
      1. Metotreksat, który jest antagonistą kwasu foliowego.
      2. Fenytoina, karbamazepina i kwas walproinowy, które wpływają na metabolizm kwasu foliowego.
      3. Cholestyramina, która zmniejsza wchłanianie witaminy B12 i folianów.
      4. Środki antykoncepcyjne zawierające estrogen, które obniżają stężenie witaminy B12 i folianów.
      5. Niacyna, izoniazyd i teofilina, które hamują metabolizm witaminy B6
      6. Metformina wpływająca na metabolizm witaminy B12. [2,5,7-8]
5. Używki. Alkohol spożywany w nadmiernych ilościach aż dwukrotnie zwiększa stężenie homocysteiny w osoczu krwi. Jeden papieros dziennie u kobiet podnosi jej stężenie o ok. 1% a u mężczyzn o ok. 0,5%. Jej wzrost powoduje także picie kawy i to nawet w niewielkich ilościach. [5]

Hiperhomocysteinemia jako czynnik ryzyka chorób

Hiperhomocysteinemia uznawana jest za czynnik ryzyka rozwoju wielu chorób. Można wśród nich wymienić:

• Choroby sercowo-naczyniowe (zakrzepica żylna, niedokrwienie mięśnia sercowego, udar mózgu)
• Choroby neurodegeneracyjne (depresja, schizofrenia, choroba Alzheimera, Parkinsona)
• Zagrożenie poronieniem i zaburzenia rozwojowe płodu (uszkodzenie cewy nerwowej)
• Nowotwory (zwłaszcza jelita grubego)

Choroby sercowo-naczyniowe

Chorzy z hiperhomocysteinemią umierają prawie 2-krotnie częściej z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Szkodliwe działanie homocysteiny na naczynia krwionośne wynika między innymi z cytotoksycznego wpływu na komórki śródbłonka, co w konsekwencji może wpływać na powstawanie uszkodzeń miażdżycowych. [7]

Hcy upośledza rozszerzalność tętnic, która jest zależna od śródbłonka. Śródbłonek naczyniowy wytwarza tlenek azotu (NO), który rozszerza naczynia i powstaje przy obecności między innymi tetrahydrobiopteryny. Homocysteina nie dość, że produkuje wolne rodniki obniżające poziom tetrahydrobiopteryny, to jeszcze zużywa tetrahydrofolian (prekursor tetrahydrobiopteryny) we własnym metabolizmie przez co ogranicza biodostępność NO w ścianie nabłonka.

Sytuacja ta sprzyja przede wszystkim rozwojowi nadciśnienia tętniczego. Wykazano, że wzrost stężenia Hcy w surowicy krwi o 5 µmoli/l powoduje wzrost ciśnienia tętniczego o 3,5/1,3 mm Hg (odpowiednio: ciśnienie skurczowe/rozkurczowe). Dodatkowo przy wzroście ciśnienia tętniczego krwi o 2 mm Hg wzrasta ryzyko choroby niedokrwiennej serca o 10% oraz udaru mózgu o 7%. [7,9] Tiolakton homocysteiny (HCTL) działa aterogennie, co sprzyja powstawaniu uszkodzeń miażdżycowych. [5]

Homocysteina generuje stres oksydacyjny a wśród powstających reaktywnych form tlenu największe znaczenie ma nadtlenek wodoru, który tworzy wysoce reaktywne rodniki hydroksylowe zdolne do zapoczątkowania peroksydacji lipidów. Homocysteina inicjuje proces peroksydacji cząsteczek lipoprotein o małej gęstości (LDL) i powstaje utleniony LDL (ox-LDL), który jest fagocytowany przez makrofagi. W ten sposób powstają bogatotłuszczowe komórki piankowate, będące głównym składnikiem blaszek miażdżycowych [7,10]

Leczenie i profilaktyka

Leczenie hiperhomocysteinemii oraz jej profilaktyka polega na stosowaniu kwasu foliowego, witaminy B6 oraz B12. Jak już zostało wcześniej omówione — witaminy te są niezbędne w reakcjach metabolizmu homocysteiny. Standardowo stosuje się:

• 500 µg kwasu foliowego,
• 100-600 µg witaminy B12
• 6-25 mg witaminy B6

Badania pokazują, że kwasu foliowy podawany w ilości 500 µg na dobę, zmniejsza poziom Hcy o około 25%, a jednoczesne stosowanie witaminy B12 powoduje spadek o dalsze 7%.

Czy należy więc profilaktycznie przyjmować suplementy tych witamin? Niekoniecznie, warto skupić się na diecie, aby była odpowiednio zbilansowana i dostarczała odpowiednich ilości tych witamin.

Dieta w hiperhomocysteinemii

W profilaktyce zalecane jest spożywanie folianów w ilości 400 µg dziennie, witaminy B12 – 3 µg i B6 – 2 mg. Głównym źródłem folianów są zielone warzywa takie jak: szpinak, natka pietruszki, brukselka, brokuły, sałata. Inne źródła to: ciecierzyca, wątróbka, mięso drobiowe, jaja, fermentowane produkty mleczne, produkty pełnoziarniste.

Witaminę B12 dostarczają produkty pochodzenia zwierzęcego. Natomiast witaminę B6 znajdziemy przede wszystkim w: mięsie, rybach, nasionach roślin strączkowych, ziarnach zbóż, orzechach oraz w papryce, brukselce, kapuście, szpinaku, marchewce i bananach [6,12-15].

Bibliografia:

1. Łubińska M., Kazimierska E., Sworczak K (2006) Hyperhomocysteinemia as a New Risk Factor for Different Diseases. Adv Clin Exp, 15, 5, 897–903
2. Kopczyńska E, Lampka M, Torliński K, Ziółkowski M. (2001)Czy nadużywanie alkoholu prowadzi do zaburzeń metabolizmu homocysteiny? Alkoh i Narkom; 14(4): 489-97
3. Bailey L.B., Gregory J.F. (1999) Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement. J Nutr, 129, 919-922.
4. Gąsiorowska D., Korzeniowska K., Jabłecka A. (2008) Homocysteina. Farmacja Współczesna; 1: 169-175.
5. Bald E. (2003) Homocysteina, niegdyś egzotyczny metabolit. W: Biotiole w warunkach fizjologicznych, patologicznych i w terapii. Włodek L (red.). Kraków: Wydawnictwo Uniwersytetu Jagiellońskiego: 73-108.
6. Bednarek-Tupikowska G, Tupikowski K. Homocysteina (2004) – niedoceniany czynnik ryzyka miażdżycy. Czy hormony płciowe wpływają na stężenie homocysteiny? Postępy Hig Med Dośw; 58: 381-9.
7. Domagała TB. (2002) Rodzinna hiperhomocysteinemia a miażdżyca tętnic. Kraków: Medycyna Praktyczna: 9-29.
8. Bednarek-Tupikowska G, Tupikowski K. Homocysteina (2004) – niedoceniany czynnik ryzyka miażdżycy. Czy hormony płciowe wpływają na stężenie homocysteiny? Postępy Hig Med Dośw; 58: 381-9.
9. Gaciong Z. (2005) Nadciśnienie tętnicze, hiperhomocysteinemia i kwas foliowy. Czynniki Ryzyka, supl.11, 11.
10. Bartosz G. Druga twarz tlenu. Warszawa: Wydawnictwo Naukowe PWN, 1995
11. Chen P., Poddar R., Tipa E.V., Dibello P.M., Moravec C.D., Robinson K., Green R.,Kruger W.D., Garrow T.A., Jacobsen D.W. (1999) Homocysteine metabolism in cardiovascular cells and tissues: implications for hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease. Adv Enzyme Regul, 39, 93-109.
12. Kozłowska-Wojciechowska M. (2005) Jak zapobiegać hiperhomocysteinemii? Naturalne źródła folianów i witamin grupy B w polskiej diecie. Czyn Ryzyka; supl. 11: 25-26.
13. Cichocka A, Cybulska B. (1999) Homocysteina – mniej poznany czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Med Metab; 3(2): 42- 52
14. Kraczkowska S, Suchocka Z, Pachecki J. (2005) Podwyższone stężenie homocysteiny we krwi jako wskaźnik zagrożenia zdrowia. Biul Wydz Farm AMW; 3: 4-13.
15. Ryglewicz D, Graban A. (2005) Zaburzenia metabolizmu homocysteiny u chorobach zwyrodnieniowych ośrodkowego układu nerwowego. Czyn Ryzyka; supl. 11: 20-22