Mechanizm kancerogenezy
Nowotwory ludzkie rozwijają się zazwyczaj w wieloetapowym procesie, który może trwać dziesiątki lat. Proces ten napędzany jest przez stopniowe gromadzenie się mutacji i epigenetycznych nieprawidłowości w ekspresji wielu genów, pełniących wysoce różnorodne funkcje. Taka transformacja komórek prawidłowych w nowotworowe nazywana jest kancerogenezą i makroskopowo objawia się jako niekontrolowany wzrost komórek, który prowadzi do powstania np. guza, a następnie jego przerzutowania [Weinstein, Joe, 2008].
Inicjacja
Wyróżniamy trzy podstawowe etapy kancerogenezy: inicjację, promocję i progresję. Inicjacja jest to pierwszy etap powstawania komórki nowotworowej, w którym dochodzi do mutacji w genomie komórki. Do mutacji może dojść w wyniku interakcji z czynnikami rakotwórczymi, tzw. kancerogenami. Wyróżniamy kancerogeny fizyczne ( np. promieniowanie UV), chemiczne (posiadają właściwości genotoksyczne lub mutagenne) i biologiczne (np. wirusy). Ponadto do inicjacji może dojść w wyniku samoistnej mutacji podczas proliferacji komórki, gdy uszkodzenie DNA nie zostanie naprawione i zmiana w zapisie genetycznym się utrwali [Tanaka i in.2013].
Obecnie znamy ponad 200 substancji i ich mieszanin mogących przyczyniać się do powstawania komórek nowotworowych. Kancerogeny chemiczne w zależności od mechanizmu działania dzielimy na genotoksyczne i epigenetyczne.
Genotoksyny
Czynniki genotoksyczne oddziałują chemicznie z DNA wywołując zmiany w jądrowym lub pozajądrowym materiale genetycznym komórek somatycznych i rozrodczych. Zmiany te to przykładowo indukcja fuzji, pęknięć, kowalencyjna modyfikacja nukleotydów, niewłaściwa segregacja chromosomów. Większość rakotwórczych substancji zawartych w żywności należy do genotoksyn. Uszkodzenie genotoksyczne przeważnie polega na kowalencyjnym wiązaniu się aktywnej metabolicznie formy mutagenu z DNA, a modyfikacji najczęściej podlegają zasady azotowe, a w szczególności guanina. Zmodyfikowana zasada nazywana jest adduktem i zakłóca parowanie się komplementarnych zasad, tym samym utrudniając prawidłowy przebieg replikacji DNA. W wyniku tego informacja o sekwencji zasad może zostać odczytana niewłaściwie, co zwiększa prawdopodobieństwo utrwalenia się mutacji, która może być dla komórki obojętna lub istotna, np. gdy aktywność biologiczna kluczowego białka zostaje zakłócona. Kancerogen może w ten sposób zainicjować proces nowotworzenia, zmieniając komórkę w taki sposób, że staje się podatna na wzrost nowotworowy.
Czynniki epigenetyczne
Czynniki epigenetyczne nie wprowadzają zmian w materiale genetycznym, ale działają poprzez inne mechanizmy, np. indukując stany zapalne, działając immunosupresyjnie, oddziałując z receptorami, dezorganizując szlaki komunikacji międzykomórkowej. Kancerogeny mogą oddziaływać jednocześnie epigenetycznie i genotoksycznie. Przykładowo polichlorowane winyle mogą tworzyć addukty z DNA, ale posiadają również zdolność do zakłócania pracy receptorów estrogenowych, przez co mogą stymulować rozwój nowotworów estrogenozależnych (np. raka piersi) [Bartoszek, 2014].
Protoonkogeny
Do rozwoju nowotworu przyczyniają się również mutacje tzw. protoonkogenów, genów supresorowych oraz genów zaangażowanych w kontrolę apoptozy. Protoonkogeny są to geny występujące w prawidłowych komórkach, białka przez nie kodowane są zaangażowane w procesy ich wzrostu i proliferacji. Mutacja protoonkogenu przekształca go w onkogen, w wyniku czego dochodzi do zmiany sekwencji i aktywności kodowanego przez niego białka lub zmiany w jego ekspresji. Ekspresja białka kodowanego przez onkogen powoduje zajście transformacji nowotworowej komórek i powstanie nowotworu in vivo. Przykładowo mutacje w protoonkogenie Ras, przekształcające go w onkogen, występują w około 30% nowotworów, w tym tych o wysokiej śmiertelności (np. rak płuc). Geny supresorowe kodują białka zaangażowane w naprawę DNA w komórkach lub w regulację wzrostu i proliferacji komórek. Ich obecność w komórkach zapobiega zajściu w nich zmian nowotworowych [Mosieniak, Strzeszewska, 2014].
Aktywacja prokancerogenów
Większość substancji genotoksycznych w żywności nie posiada właściwości rakotwórczych. Właściwości te ujawniają się dopiero po aktywacji metabolicznej w organizmie. W aktywacji metabolicznej prokancerogenów do kancerogenów uczestniczą tzw. enzymy fazy I. Najbardziej istotny z nich jest kompleks eznymatyczny cytochromu P-450, szczególnie aktywny w wątrobie. Z kolei tzw. enzymy fazy II odpowiadają m.in. za detoksykację kancerogenów. Zaliczamy do nich m.in. hydrolazy, transaminazy, dehydrogenazy, glukoronylotransferazy i transferazy glutationowe.
Aktywacja i detoksykacja często przebiegają równocześnie i są katalizowane przez ten sam kompleks enzymatyczny. Przykładowo epoksydacja benzo[a]pirenu w pozycji 7,8 przy udziale cytochromu P450 prowadzi do powstania jego najbardziej rakotwórczego metabolitu, a w pozycji 4,5 do powstania nieaktywnego metabolitu wydalanego z organizmu. Cytochrom P450 katalizuje również aktywację metaboliczną aflatoksyny B1, a proces ten może przebiegać na wiele sposobów, jednak tylko epoksydacja w pozycji 8,9 daje silny kancerogen. Oceny mutagenności kancerogenów można dokonać skutecznie za pomocą testu Amesa. Przykładami kancerogenów występujących w żywności lub powstałych w wyniku jej obróbki są mikotoksyny, nitrozoaminy, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (WWA) i heterocykliczne aminy aromatyczne (HAA) [Bartoszek, 2014].
Rysunek 1. Szlak metaboliczny benzo[a]pirenu prowadzący do utworzenia jego rakotwórczego metabolitu [Bartoszek, 2014].
Promocja
Kolejną fazą tumorogenezy jest promocja. W etapie tym na komórkę, która wkroczyła na drogę transformacji nowotworowej, wpływają czynniki zwane promotorami. Są to czynniki epigenetyczne, a ich działanie z reguły ujawnia się po upływie dłuższego czasu ciągłej ekspozycji. Nie wykazują one działania rakotwórczego, lecz skracają czas potrzebny do pojawienia się nowotworu po ekspozycji na kancerogen lub zwiększają częstość powstawania nowotworów [Sikorski, 2014]. Promocja jest procesem odwracalnym, gdy promotor guza znika to pojawia się regresja, prawdopodobnie przez mechanizmy apoptozy. Niektóre promotory są specyficzne dla określonych tkanek, inne potrafią oddziaływać na równocześnie na różne rodzaje tkanek. Długotrwałe narażenie na promotor i/lub duże jego dawki mogą wywołać stan przednowotworowy lub nowotwór bez udziału czynników inicjujących. Przykładowymi promotorami są: benzen, azbest, arsen. Nie wszystkie komórki poddawane działaniu promotora ulegają promocji, a tylko komórki stymulowane do proliferacji i ucieczki od apoptozy „przechodzą” do następnego etapu kancerogenezy, progresji [Tanaka i in., 2013].
Progresja
Progresja jest ostatnim, nieodwracalnym etapem nowotworu, w którym dochodzi do kolejnych zaburzeń molekularnych, proliferacja jest niezależna od czynników promocyjnych. Rozpoczyna się ona wraz z pojawieniem się komórki o fenotypie nowotworowym. Do biologicznych cech komórki nowotworowej zaliczamy: ucieczkę od apoptozy, niekontrolowaną proliferację, zwiększoną aktywność mitotyczną, niewrażliwość na sygnały hamujące wzrost, niezależność od sygnałów wzrostowych, zwiększoną aktywność telomerazy, zdolność do inwazji i przerzutowania, neoangiogenezę, zmiany genetyczne i metaboliczne [Tanaka i in., 2013].
Mechanizmy działania pokarmowych antykancerogenów.
Istotną metodą profilaktyki nowotworów jest chemioprofilaktyka. Chemioprofilaktykę nowotworową definiuje się jako zapobieganie nowotworom poprzez dostarczanie substancji chemicznych w postaci specjalnych preparatów lub jako składników bioaktywnych zawartych w żywności. Związki bioaktywne zawarte w żywności i posiadające aktywność przeciwnowotworową mają wiele zalet z punktu widzenia profilaktyki. W związku z tym, że substancja profilaktyczna przyjmowana powinna być przez długi okres czasu, musi być ona praktycznie pozbawiona toksyczności. Taki warunek spełniają substancje zawarte w żywności pochodzenia roślinnego, np. w warzywach i owocach, które wykazują brak toksyczności i efektywne działanie ochronne [Bartoszek, 2014].
Składniki bioaktywne
Składnikiem bioaktywnym nazywamy substancję nieodżywczą, która wykazuje udokumentowany korzystny wpływ na zdrowie człowieka, a jej efekty fizjologiczne mogą być różne, np. wykazuje działanie przeciwzakrzepowe, przeciwutleniające, immunomodulujące [Gawęcki, 2014].
Bioantymutageny
Pokarmowe antykancerogeny są to substancje bioaktywne, które posiadają właściwości antykancerogenne. Ich mechanizm działania jest różny i pozwala wyróżnić pokarmowe antymutageny (bioantymutageny i desmutageny) oraz inhibitory wzrostu guza. Bioantymutageny wpływają na procesy naprawcze DNA, zmniejszając w ten sposób ilość mutacji. Ich działanie jest złożone, w testach in vitro wiele bioantymutagenów wykazuje również genotoksyczność. Przykładami bioantymutagenów są związki siarkowe zawarte w czosnku (indole i izotiocyjaniany).
Desmutageny
Desmutageny są to substancje, które działają mutagennie poprzez inne mechanizmy niż replikacja lub naprawa DNA. Nie wpływają one bezpośrednio na materiał genetyczny, jednakże powstrzymują pojawienie się mutacji. Mają na to wpływ takie mechanizmy jak blokowanie aktywacji mutagenu, indukowanie enzymów czy usuwanie mutagenu. Skutkiem działania desmutagenów jest zmniejszenie ilości zmienionych miejsc DNA w komórce.
W zależności od pełnionych przez nie funkcji wyróżniamy:
– bezpośrednie chemiczne inaktywatory (np. selen);
– enzymatyczne induktory (np. błonnik pokarmowy);
– substancje wiążące niepotrzebne resztki (np. fityniany);
– antyoksydanty (np. związki fenolowe).
Inhibitory wzrostu guza
Inhibitory czynników wzrostu guza mogą ingerować we wzrost guza, jego promocję i atakowanie tkanek. Przykładowo w badaniach na gryzoniach wykazano, że olej czosnku w znacznym stopniu zmniejsza guzy skóry [Kardasz, Pawłowska, 2008].
Podsumowanie
Podsumowując, kancerogeneza jest złożonym, długotrwałym procesem, na który wpływa wiele czynników modyfikowalnych i niemodyfikowalnych. W związku z tym faktem, kluczowym elementem walki z tym zjawiskiem jest położenie nacisku na działania profilaktyczne. Ryzyko zachorowania na nowotwory oraz inne choroby (np. choroby układu sercowo-naczyniowego) można zmniejszyć zmieniając odpowiednio styl życia i sposób odżywiania. Poprzez zmianę sposobu odżywiania należy zwiększyć podaży składników bioaktywnych pochodzenia roślinnego, które poprzez różne mechanizmy posiadają zdolność do hamowania poszczególnych faz nowotworzenia oraz zmniejszenie podaży potencjalnych kancerogenów.
Literatura
- Bartoszek, A. (2014). Mutagenne, rakotwórcze i przeciwrakotwórcze składniki żywności. W: Sikorski, Z. E. (red). Chemia żywności: odżywcze i zdrowotne właściwości składników żywności (s. 114-135). Warszawa: Wydawnictwo Naukowo-Techniczne.
- Gawęcki, J. (2014). Żywność prozdrowotna – terminologia, składniki, informacja dla konsumenta. W: Czapski, J., Górecka, D. (red). Żywność prozdrowotna. Składniki i technologia (s. 31) Poznań: Wydawnictwo Uniwersytetu Przyrodniczego w Poznaniu.
- Kardasz, M., Pawłowska, D. (2008).Rola składników odżywczych oraz innych substancji w powstawaniu nowotworów. Nowa Medycyna, 2/2008, 7-14.
- Mosieniak, G., Strzeszewska, A. (2014) Rola starzenia komórkowego w kancerogenezie i terapii przeciwnowotworowej. Postępy Biochemii, 60(2), 194 – 206.
- Tanaka, T., Shimizu, M., Kochi, T., Moriwaki, H. (2013). Chemical-induced carcinogenesis. Journal of Experimental & Clinical Medicine, 5(6), 203-209.
- Weinstein, I. B., Joe, A. (2008). Oncogene addiction. Cancer research, 68(9), 3077-3080.
