Otyłość, insulinooporność, stres – związek między kortyzolem a nadmierną masą ciała

Stres. Słowo nam nieobce. Kojarzy się z m.in. nieprzespaną nocą w związku ze zbliżającym się egzaminem, z tremą poprzedzającą wystąpienie przed dużą publicznością czy ważną rozmową z szefem. Jednak zgodnie z jedną z definicji (według H. Selye) stres to „nieswoista reakcja organizmu na wszelkie stawiane mu żądanie”. Tymi żądaniami (stresorami) mogą być nie tylko wspomniane czynniki psychologiczne (np. niska samoocena, brak wsparcia emocjonalnego, zaburzenia snu, utrata pracy) ale także czynniki środowiskowe tj. toksyny (np. pestycydy, alergeny, mykotoksyny), wysoka lub niska temperatura, hałas czy czynniki fizyczne (duży wysiłek fizyczny, uszkodzenie ciała, zabieg, choroby) (Grygorczuk, 2008).

Reakcja organizmu na stres

Stresory uruchamiają reakcje organizmu ukierunkowaną na pozbycie się czynnika zakłócającego – poradzenie sobie z nim lub jego uniknięcie (Markowska, bdw). W literaturze model ten nazywany jest „walcz lub uciekaj” i obejmuje pobudzenie dwóch układów (Grygorczuk, 2008). Pierwszym z nich jest oś HPA (podwzgórze-przysadka-nadnercza). Podwzgórze zbiera informacje z całego organizmu. Podczas stresu pobudza przysadkę, za pośrednictwem kortykoliberyny (CRH), do wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH). ACTH oddziałuje na korę nadnerczy stymulując wydzielanie glikokortykosteroidów (głownie kortyzolu) i mineralokortykosteroidów. Drugim układem jest układ współczulny pobudzający rdzeń nadnerczy do wydzielania adrenaliny i noradrenaliny (Grygorczuk, 2008). Opisane procesy pociągają za sobą konsekwencje w całym naszym organizmie:

• Następuje rozszerzenie naczyń krwionośnych mózgu i mięśni, zwiększenie przepływu krwi – wzrostu ciśnienia krwi i tętna oraz pojemności minutowej serca.
• Nasila się pobór tlenu przez płuca, wentylacja i dochodzi do rozszerzenia oskrzeli.
• Zwężeniu ulegają naczynia skórne, zaopatrujące przewód pokarmowy czy nerki (obwodowy skurcz naczyń), w związku z czym ich czynność zostaje zahamowana.
• Rozszerzają się źrenice.
• Ulegają nasileniu przemiany kataboliczne (glikogenoliza, lipoliza a także rozkład białek mięśniowych celem uzyskania substratów do glukoneogenzy) i wzrasta poziom glukozy we krwi.
• Mineralokortykosteroidy odpowiadają za zatrzymanie wody i sodu przez nerki.

Organizm mobilizuje swoje zasoby:

• Mózg: zwiększone ukrwienie, napływ glukozy,
• Mięśnie: zwiększona glikogenoliza, nasilona kurczliwość i napływ krwi,
• Wątroba: glikogenoliza i glukoneogeneza,
• Tkanka tłuszczowa: zwiększona lipoliza, wzrost wolnych kwasów tłuszczowych we krwi (Markowska, bdw).

Powyższe działania umożliwiają szybką reakcję na niebezpieczeństwo.

Stres nie taki zły

Warto wspomnieć, że krótkotrwały stres nie jest czymś złym. Wiąże się z szeregiem korzystnych zmian w organizmie. Należą do nich: tworzenie się nowych połączeń nerwowych, stymulowanie układu odpornościowego – lepsze gojenie się ran czy spadek ryzyka infekcji. Ponadto zwiększa naszą czujność, poprawia pamięć i koncentrację, poprawia zdolności zasoby radzenia sobie w sytuacji stresowej a także może odpowiadać za wydłużenie naszego życia (Markowska, bdw).

Co się dzieje jednak, gdy stresory nie odpuszczają i non stop bombardują podwzgórze?

W krótkotrwałym stresie kluczową rolę odkrywają katecholaminy. W przewlekłym zaś mamy do czynienia z nadmierną stymulacją osi HPA i zaburzeniem jej zwrotnego hamowania. W związku z czym obserwuje się stale podniesiony poziom kortykosteroidów (Geer i in., 2014; Yan i in., 2016). Długotrwałe i nadmierne wydzielanie hormonów stresu wiąże się z zakłóceniem funkcjonowania organizmu, wyczerpaniem jego zasobów (Grygorczuk, 2008). Przewlekły stres ma działanie immunosupresyjne. Glikokortykosteroidy (GCs) hamują funkcje Th1 a nasilają Th2, prowadząc do stanu prozapalnego. Warto jednak zaznaczyć, że w fizjologicznych stężeniach GCs nie są szkodliwe i mają działanie przeciwzapalne (Markowska, bdw).

Jak to się dzieje, że jem tyle co inni, a tyję?

To pytanie pewnie nie jednej osobie spędza sen z powiek. Odpowiedzią na nie może być właśnie stres, a raczej nasze indywidualne zdolności do radzenia sobie z nim.

Jak stres wpływa na to, co jemy?

Za podaną teorią przemawia m.in. zwiększona aktywność osi HPA obserwowana u osób z otyłością brzuszną. Dochodzi do zwiększenia produkcja GCs w tkance tłuszczowej, zmian w rytmie dobowym kortyzolu (Geer i in., 2014; Hewagalamulage i in., 2016; Jeong, 2012).

Długotrwała ekspozycja na nadmiar GCs wiąże się m.in. z rozwojem brzusznej (wisceralnej) tkanki tłuszczowej. Tkanka ta ma aktywność endokrynną i odpornościową. Odpowiedzialna jest za stan zapalny w organizmie. Powszechnie wiadomo, że otyłość wiąże się z zwiększonym ryzykiem zespołu metabolicznego, nsileniem ryzyka sercowo-naczyniowego i ogólnym gorszym rokowaniem co do długości trwania życia (Geer i in., 2014). Podniesione stężenie kortyzolu (na czczo we krwi lub wolnego w moczu) często towarzyszy nadciśnieniu, hiperglikemii, insulinooporności, wysokiemu stężeniu trójglicerydów czy niskiemu HDL (Hewagalamulage i in., 2016; Jeong, 2012).

Klasycznym przykładem związku między otyłością brzuszną a nadmierną sekrecją kortyzolu jest zespół Cushinga (hiperkortykolizm pierwotny) (Hewagalamulage i in., 2016).

Warto podkreślić, że rola glikokortykoidów i stresu jest ciągłym przedmiotem badań. Częśc badań zaprzecza przedstawionym wynikom. Zdarza się, że u osób szczupłych obserwuje się wyższe, niż u otyłych, stężenie kortyzolu (Jeong, 2012).

Regulacja stężenia kortyzolu

Enzym 11β-HSD odpowiada za regulację poziomu kortyzolu w organizmie. Składa się z dwóch izoform:

• 11β-HSD1 katalizuje konwersję kortyzonu (nieaktywnego hormonu) do kortyzolu (aktywnego hormonu) w wątrobie, tkance tłuszczowej, gonadach i centralnym układzie nerwowym.

• 11β-HSD2 odpowiada za reakcję odwrotną, przekształca kortyzol w kortyzon. Ekspresja tej izoformy ma miejsce w wielu tkankach.

Mutacja genu dla 11β-HSD2 prowadzi do pozornego nadmiaru mineralokortykoidów, który objawia się niewystarczającą inaktywacją kortyzolu w nerkach (Geer i in., 2014; Jeong, 2012).

Nadmierna ekspresja 11β-HSD1 w tkance tłuszczowej może prowadzić do otyłości brzusznej (opisywany enzym wykazuje większą aktywność u ludzi otyłych niż u szczupłych), insulinooporności, stłuszczenia wątroby oraz zwiększenia stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, trójglicerydów i cholesterolu całkowitego. Ponadto, ma ona miejsce w większym nasileniu w wisceralnej niż podskórnej tkance tłuszczowej.

Prawdopodobnie przyczyną zwiększonej produkcji 11β-HSD1 jest nadmierna ilość tkanki tłuszczowej. Jednakże zależność ta może być odwrotna. Ponadto, na wzrost ekspresji 11β-HSD1 wpływają GCs, insulina a także leptyna, rezystyna i cytokiny prozapalne. Powstała sytuacja może przybiera postać samonapędzającego się koła – wzrost stężenia enzymu podnosi poziom koryzolu, sprzyjając budowie tkanki tłuszczowej, która to sama podnosi stężenie powyższego enzymu (Geer i in., 2014; Jeong, 2012).

Co ciekawe, otyłość może być także związana ze zmniejszeniem aktywności 11β-HSD1. Najprawdopodobniej jest to wynikiem mechanizmu kompensującego ukierunkowanego na obniżenie stężenia glukozy we krwi (zmniejszenie napływu z wątroby) oraz uwrażliwienie opornych już tkanek na insulinę (Geer i in., 2014).

Jak wspomniałam, ekspresja 11β-HSD1 zachodzi w wątrobie, czyli w organie będącym największym producentem kortyzolu. Nieprawidłowości pracy tego organu wiążą się z zaburzeniami metabolizmu całego ciała, aktywacją osi HPA a także prowadzą do hipertrofii nadnerczy (Geer i in., 2014).

Wciąż jednak nie wiadomo czy otyłość (rozumiana jako stan zapalny) jest stresorem i tym samym prowadzi do zaburzenia funkcjonowania osi HPA i przewlekłego stresu czy też jego konsekwencją.

Zajadanie emocji

Nadmierna masa ciała może być wynikiem zwiększonej konsumpcji żywności, z wyszczególnieniem tzw. komfortowego jedzenia (ang. comfort food), czyli bogatego w tłuszcz i cukry proste (Hewagalamulage i in., 2016). Stres może zaburzać naszą zdolność do logicznego myślenia, świadomego i przemyślanego podejmowania decyzji, w tym tych dotyczących wyborów żywieniowych.

W warunkach krótkotrwałego stresu, glikokortykosteroidy odpowiadają za ujemne sprzężenie zwrotne osi HPA. Jednak, gdy stres rozciąga się w czasie lub/i ma dużą intensywność efektywność hamowania nadnerczy przez podwzgórze zostaje istotnie osłabiona. Konsekwencją może być nadmierna konsumpcja pokarmu i daleko idące skutki w postaci otyłości. Zwiększone spożycie żywności komfortowej zaburza komunikację z osią HPA (Hewagalamulage i in., 2016).

Dieta i stres a szybki przyrost masy ciała – nowe badanie na myszach

Nasilenie apetytu ma swoje fizjologiczne podłoże. Za regulację spożycia pokarmu i w reakcję organizmu na stres zaangażowany jest układ neuroendokrynny. Jądro łukowate podwzgórza zawiera dwa typy populacji neuronów: odpowiadające za stymulowanie spożycia pokarmu – neuropeptyd Y

(NPY) i AgRp (białko związane z agouti) i hamujące konsumpcję (produkujące melanokortyny) – α hormon melanotropowy (αMSH). Ponadto w obrębie podwzgórza występują czynniki oreksygenne tj. MCH i oreksyna (ORX) (Hewagalamulage i in., 2016). U gryzoni po adrenalektomii zauważono zmniejszoną konsumpcję żywności, niższy poziom glukozy, trójglicerydów, insuliny, co wiązało się ze zmniejszoną ekspresją i funkcjami peptydów podwzgórza regulujących apetyt (spadek oddziaływania NPY, ORX i MCH) oraz nasilonym efektem działania leptyny (odpowiadającej za uczucie sytości) (Hewagalamulage i in., 2016). Neuropeptyd Y jest białkiem regulującym m.in. odpowiedź na stres, odczuwanie lęku, zwężenie naczyń i oczywiście apetyt. W przewlekłym stresie kortyzol hamuje ekspresję tego peptydu oraz jego receptorów w wisceralnej tkance tłuszczowej. W konsekwencji stymuluje angiogenezę i adipogenezę oraz prowadzi do rozwoju otyłości i insulinooporności (Geer i in., 2014).

Tkanka tłuszczowa wydziela adipokiny, będące hormonami tkankowymi, m.in. leptynę i adiponektynę. Regulują one metabolizm innych tkanek, kontrolują ogólnoustrojową homeostazę glukozy i lipidów, apetyt i wydatek energetyczny. Podwyższone stężenie leptyny obserwuje się u osób z otyłością lub cukrzycą. Najczęściej wynika z leptynooporności a także może być efetem nasilenia produkcji przez kortyzol (głównie w podskórnej tkance tłuszczowej). Poziom adiponektyny wiąże się z wrażliwością insulinową i jest niższy u osób z otyłością lub cukrzycą. GCs obniżającą ekspresje genów dla adiponektyny (Geer i in., 2014).

Poziom wydatku energetycznego

Nasza masa ciała zależy także od całkowitego zapotrzebowania na energię, a dokładniej od równowagi między spożyciem pokarmu a podstawową przemianą materii (PPM), aktywnością fizyczną i termogenezą. Ostatni wymieniony proces odbywa się w wyspecjalizowanych do tego układach tj. brązowa tkanka tłuszczowa (BAT) i mięśnie szkieletowe (Hewagalamulage i in., 2016). Zwiększenie BAT wiąże się z poniesieniem wydatku energetycznego i tym samym sprzyja utracie masy ciała. Za aktywność termogeniczną odpowiada związek termigenina (UCP-1), regulująca całkowite zużycie tlenu. GCs mogą osłabiać działanie katecholamin prowadząc do zmniejszenia ekspresji UCP1 w brązowej tkance tłuszczowej (Geer i in., 2014; Hewagalamulage i in., 2016).

Niestety niewiele wiadomo odnośnie wpływu glikokortykosteroidów na termogenezę w mięśniach szkieletowych. Aktualna wiedza wskazuje na kluczową rolę fizjologicznego stężenia GCs dla funkcjonowania mitochondrium. Usunięcie nadnerczy skutkuje w zmniejszeniu aktywności cytochromu C i dehydrogenazy bursztynianowej, zaburzając proces oddychania komórkowego (Hewagalamulage i in., 2016).

Gromadzenie tkanki tłuszczowej

Kortyzol odpowiada za mobilizowanie zasobów w celu zgromadzenia energii w sytuacji stresu. Hormon ten nasila lipolizę w przypadku krótkotrwałego stresu, ale na dłuższą metę odpowiada za odkładanie się tkanki tłuszczowej. Kortyzol w połączeniu z insuliną promują odkładanie się tkanki tłuszczowej. Receptor dla tego hormonu (GR) występuje w większym zagęszczeniu w tkance sieciowej (wisceralnej) niż podskórnej. Podana obserwacja sugeruje pierwszeństwo dla działania GCs dla tkanki brzusznej. Ponadto, leczenie glikokortykosteroidami sprzyja różnicowaniu się preadipocytów, hiperplazji komórek (nie zaś hipertrofii!) (Geer i in., 2014; Hewagalamulage i in., 2016).

Osobnicza odpowiedz na stres

Nie każdy z nas będzie reagował tak samo na stres, wysokoenergetyczną dietę czy będzie miał zbliżony rytm dobowy kortyzolu. Zauważono, że istnieje osobnicza odpowiedź organizmu na stres. Cecha ta jest genetycznie uwarunkowana i związana z reaktywnością kortyzolu na sytuacje stresowe a nie samym jego poziomem podstawowym. Odmienna odpowiedź na stres może wynikać z wrodzonych różnic w regulacji ujemnego sprzężenia zwrotnego za pośrednictwem receptorów dla hormonów kory nadnerczy. Następstwem są zmiany w ekspresji genów, pokrewieństwa ligandów czy nawet zaburzenia wewnątrzkomórkowej kaskady sygnałów. Ponadto, różnice w reakcji na stres mogą wynikać z odmiennej wrażliwości nadnerczy na ACTH. Jest ona determinowana przez wiele czynników tj. ekspresja MC2R (receptor dla ACTH) czy ilość dostępnych receptorów zaangażowanych w mobilizację cholesterolu lub syntezę kortyzolu. Jest to o tyle ważne, że poziom glikokortykosteroidów determinuje adekwatnie nasilone następstwa metaboliczne, np. osoby o wyższej odpowiedzi kortyzolu na stres łatwiej odkładają tkankę tłuszczową. Efekt ten może być także wynikiem osobniczej różnicy w termogenezie mięśni szkieletowych, która zachodzi w mniejszym stopniu u osobników z silną reaktywnością kortyzolu (Hewagalamulage i in., 2016).

Inne czynniki

Na poziom kortyzolu w sytuacji stresowej mają także wpływ czynniki środowiskowe, tj. LPS (lipopolisacharyd będący elementem błony komórkowej bakterii gram ujemnych). Związek ten zmniejsza spożycie żywności, szczególnie u osób z niską reaktywnością GCs. Podobne oddziaływanie ma stres psychologiczny, np. szczekający pies. Wpływ ma także nasza płeć, stan fizjologiczny (ciąża, laktacja) czy u zwierząt – sezonowość (Hewagalamulage i in., 2016).

Kinaza regulowana przez 5’AMP (AMPK) jest enzymem odpowiadającym za komórkową i ogólnoustrojową homeostazę. GCs regulują jej poziom za pośrednictwem endokanabinoidów i receptorów CB1 obecnych w mózgu, w tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach. Aktywacja AMPK w podwzgórzu wiąże się z wzrostem apetytu zaś w tkance tłuszczowej z nasileniem lipogenezy. W wątrobie prawdopodobnie hamuje glukoneogenezę oraz syntezę kwasów tłuszczowych i cholesterolu (Geer i in., 2014).

Stres a insulinooporność

Zadaniem kortyzolu w sytuacji stresu krótkotrwałego jest zapewnienie energii do sytuacji „walki lub ucieczki” w możliwie najkrótszym czasie. Dzieje się to dzięki nasileniu uwalniania energii z substratów tj. glukoza, kwasy tłuszczowe (KT) czy aminokwasy (Geer i in., 2014). Następuje nasilony rozkład białek mięśniowych, lipoliza tkanki tłuszczowej, glukoneogeneza w wątrobie, a także zahamowanie zużywania glukozy, m.in. przez mięśnie. Efektem kumulacji tych procesów jest zwiększenie stężenia glukozy (i KT) we krwi (Adam i in., 2010; Geer i in., 2014; Yan i in., 2016). Podczas krótkotrwałego stresu taki bieg rzeczy jest korzystny, jednakże przewlekle podniesiony poziom kortyzolu niesie za sobą negatywne konsekwencje. W fizjologicznych warunkach insulinooporność rekompensowana jest poprzez zwiększenie wydzielania insuliny przez trzustkę. Przewlekły hiperkortyzolizm promuje progresję insulinooporności, wyczerpanie komórek β trzustki i rozwinięcie pełnoobjawowej cukrzycy typu 2. Mamy do czynienia ze zwiększonym poziomem glukozy we krwi na czczo, zaburzeniami metabolizmu i uwalniania insuliny oraz upośledzeniem wychwytu glukozy przez tkanki i syntezy ATP. Nadmierna ilość wolnych KT we krwi, pochodzących z lipolizy, dodatkowo nasila insulinooporność (Adam i in., 2010; Geer i in., 2014; Yan i in., 2016).

Otyłość jest niezależnym czynnikiem rozwoju cukrzycy typu 2. Nadmierna tkanka tłuszczowa, szczególnie pochodzenia wisceralnego, hamuje uwalnianie hormonu wzrostu i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1). Ponadto, kortyzol także ma zdolność do inhibicji IGF-1 (Adam i in., 2010).

Wpływ kortyzolu na wrażliwość insulinową jest zależny od lokalizacji i rodzaju struktury. Hormon ten promuje insulinooporność mięśni i peryferyjnej tkanki tłuszczowej. Jednocześnie stwarza idealne warunki do wychwytu glukozy m.in. przez tłuszcz brzuszny i uwrażliwia go na insulinę (Geer i in., 2014; Yan i in., 2016).

Zarówno otyłość i insulinooporność związane są z rekompozycją tkanki tłuszczowej. Oprócz hiperplazji adipocytów, zachodzi wzrost populacji makrofagów (wzrost infiltracji makrofagów do tkanki tłuszczowej), komórek stromalnych naczyń, rozwój zewnątrzkomórkowej macierzy i komórek ednotelialnych oraz ma miejsce fibrynoliza. Stan zapalny tkanki tłuszczowej wiąże się z nasileniem ekspresji cytokin prozapalnych tj. IL-1, IL-6 i TNFα. Z drugiej strony GCs mogą wykazywać działanie przeciwzapalne hamując powstawanie powyższych związków. Zjawisko to stanowi potencjalny mechanizmem, za pomocą którego kortyzol uwrażliwia tkankę tłuszczową na insulinę mimo insulinooporności pozostałych organów (Geer i in., 2014).

Tkanka tłuszczowa a wątroba

Za wrażliwość insulinową wątroby odpowiada podwzgórze. GCs mogą wzmagać zależną od insuliny lipogenezę wątrobową. Powodują one wzrost aktywności karobsylazy acetylo-CoA i syntazy kwasów tłuszczowych, a także hamują lipolizę wewnątrzwątrobową, nasilając produkcję i wydzielanie VLDL. Skutkiem działania GCs jest zwiększenie glukoneogenezy i poziomu trójglicerydów (Geer i in., 2014).

Lipidy mogą być magazynowane wewnątrzmięśniowo (we włóknach mięśniowych). Ich nadmierna akumulacja stanowi kolejny potencjalny mechanizm oddziaływania glikokortykosteroidów. GCs regulują metabolizm węglowodanów i tłuszczu w mięśniach szkieletowych, tym samym koordynując pracę mięśni i ich wrażliwość insulinową. Nadmierna ekspozycja na GCs wiąże się ze wzrostem katabolizmu mięśniowego, zmniejszonym wychwytem glukozy, wzrostem β-oksydacji i lipolizy oraz może prowadzić do insulinooporności (Geer i in., 2014)

Podsumowanie

Istnieje wiele badań dotyczących oddziaływania stresu, zarówno krótkotrwałego jak i przewlekłego, na organizm. Jednakże aktualny stan wiedzy nie pozwala na jednoznaczne określenie zależności między kortyzolem, chronicznym stresem i rozwojem otyłości oraz insulinooporności. Istnieje wiele teorii wyjaśniających potencjalne mechanizmy działania. Co więcej, niekiedy jedna wyklucza drugą.

Fizjologiczne stężenie kortyzolu jest kluczowe dla homeostazy energetycznej i funkcji tkanki tłuszczowej.

Otyłość brzuszna jest bezwzględnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmierci. Razem z insulinoopornością są związane z narażeniem na przewlekle podniesiony (nawet w niewielki stopniu) kortyzol, czyli hormon będący przedstawicielem glikokortykosteroidów.

Bibliografia:

1. Adam, T. C., Hasson, R. E., Ventura, E. E., Toledo-Corral, C., Le, K.-A., Mahurkar, S., Lane, C. J., Weigensberg, M. J., & Goran, M. I. (2010). Cortisol is negatively associated with insulin sensitivity in overweight Latino youth. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 95(10), 4729–4735.
2. Geer, E. B., Islam, J., & Buettner, C. (2014). Mechanisms of Glucocorticoid-Induced Insulin Resistance. Endocrinology and metabolism clinics of North America, 43(1), 75–102.
3. Grygorczuk, A. (2008). Pojęcie stresu w medycynie i psychologii. Psychiatria, 5(3), 111–115.
4. Hewagalamulage, S. D., Lee, T. K., Clarke, I. J., & Henry, B. A. (2016). Stress, cortisol, and obesity: A role for cortisol responsiveness in identifying individuals prone to obesity. Domestic Animal Endocrinology, 56 Suppl, S112-120.
5. Jeong, I.-K. (2012). The Role of Cortisol in the Pathogenesis of the Metabolic Syndrome. Diabetes & Metabolism Journal, 36(3), 207–210.
6. Markowska, M. (bdw). Stres. [Prezentacja] Pobrano z http://www.biol.uw.edu.pl/zfz/wp-content/uploads/2014/05/Stres-141.pdf
7. Yan, Y.-X., Xiao, H.-B., Wang, S.-S., Zhao, J., He, Y., Wang, W., & Dong, J. (2016). Investigation of the Relationship Between Chronic Stress and Insulin Resistance in a Chinese Population. Journal of Epidemiology, 26(7), 355–360.