Rola genów w występowaniu otyłości

Mówi się, że jeden jest szczupły, a drugi tęgi, bo ma dobre lub złe geny. Czy rzeczywiście za naszą masę ciała możemy bezkarnie obwiniać geny, szczupłą sylwetkę traktować jako dar boży, a oponkę na brzuchu jako spadek po tacie? 

Geny otyłości 

W ludzkim DNA znajduje się około 20-25 tysięcy genów kodujących białka, z czego ok 75 genów ma wpływ na masę ciała. W patogenezie otyłości o podłożu genetycznym wyszczególniono dwa zjawiska: polimorfizm i mutacje. Mechanizm powstawania mutacji i poliformizmu jest podobny, bowiem w obu przypadkach dotyczy zmiany genotypu komórki DNA, czyli nieprawidłowego wbudowania aminokwasu w sekwencję. Zmiana w strukturze DNA upośledza budowę i funkcję białek, zaburzając jednocześnie fizjologię organizmu. Polimorfizm jest odmianą łagodniejszą, dotyczy ponad 1% populacji, zaś mutacja poniżej 1% populacjii i jest elementem dziedzicznym. 

Polimofizm genu FTO 

Gen FTO zlokalizowany jest na chromosomie 16. Wystąpienie polimorfizmu obejmuje zmianę jednej pozycji genu w układzie DNA, z allelu T na A. Obecność allelu A w układzie homozygotycznym powoduje większą ekspresję genów IRX3 i IRX5, skutkując spowolnieniem termogenezy, metabolizmu oraz natężeniem lipogenezy.

Choć związek genu FTO z patogenezą otyłości nie został w pełni poznany, to współczesna medycyna dysponuje sporą ilością badań przeprowadzonych pod tym kątem. Badaniom zostali poddani przedstawiciele różnych populacji, osoby w różnym wieku. Każda z grup wykazywała podobne tendencje. Predyspozycje do przyrostu masy ciała stwierdzono w przypadku występowania polimorfizmów nukleotydów: rs9930506, rs1421085, rs1558902, rs1477196, rs17817449, rs1861868, rs9939609.

Najczęściej występującym i zarazem najbardziej poznanym jest polimorfizm rs9939609. Zjawisko polimorfizmu pozostałych receptorów nie zostało obecnie tak szeroko zbadane, jak w przypadku rs9939609, lecz dostępne wyniki wykazują podobne tendencje jak te poznane w rs9939609. Badania udowodniły, iż polimorfizm allelu rs9939600 ma ścisły związek z wyższą masą ciała, wskaźnikiem BMI, zawartością tkanki tłuszczowej i obwodem talii, a także obniża wrażliwość na insulinę i leptynę.

Bardzo wiarygodne wydają się być dość zgodne wyniki dwóch badań, przeprowadzonych na licznych grupach, bo 38 tysięcy i 17 tysięcy osób. U homozygotycznych nosicieli allelu A (A/A) masa ciała wynosiła o około 3,3 kg więcej w stosunku do osób niebędących nosicielami alleli ryzyka (T/T). Zaobserwowano również większą o 1,67 raza podatność na otyłość. Wyniki potwierdziły badania przeprowadzone na dzieciach. Badania obejmujące grupy dzieci w wieku 4–10 lat, 7-14 lat oraz grupę noworodków wykazały iż nosicielstwo allelu A wiąże się z wyższą masą ciała, wyższym BMI i wyższym poziomem tkanki tłuszczowej w stosunku do osób niebędących nosicielami alleli ryzyka. Stwierdzono wyższą o 17% całkowitą masę tkanki tłuszczowej i masę tłuszczu brzusznego, wyższe o 37% stężenie wisfatyny. 

Badając zależność między polimorfizmem a chorobami metabolicznymi, nie wykazano bezpośredniego wpływu na stężenie glukozy, triglicerydów oraz cholesterolu HDL i LDL. Podwyższone wartości wymienionych frakcji były bardziej uzależnione od wskaźnika BMI. Wskazuje to, iż polimorfizm wiąże się bardziej z wystąpieniem otyłości, której następstwem są choroby cywilizacyjne.

🔎 Tu warto powiedzieć o tym, że szwedzkie badanie [14] potwierdziło wpływ genetycznie uwarunkowanej otyłości na choroby układu krwionośnego. Wskazali jednak, że osoby bez uwarunkowań genetycznych narażeni byli na wyższe ryzyko choroby, niż te, których otyłość była warunkowana genetycznie

Dokładnie zbadano wpływ polimorfizmu genu FTO na łaknienie. W badaniach przeprowadzonych na grupach dzieci w wieku 4-5 lat, oraz 8-11 lat stwierdzono znaczące różnice w ilości spożywanych pokarmów w grupach genotypowych: A/A, A/T, T/T. Nosiciele allelu A wykazywali niższe poczucie sytości i o 25% wyższą podaż energii, potwierdzając jednocześnie zależność między polimorfizmem a wielkością BMI i obwodem talii . 

Wpływ czynników środowiskowych na występowanie polimorfizmu genu FTO 

Wnikliwej analizie poddano również wpływ czynników żywieniowych na występowanie otyłości u nosicieli alleli ryzyka. Rezultaty były zadziwiające. Wyniki kilku badań wykazały iż, głównym czynnikiem powodującym otyłość w przypadku nosicieli allelu A były diety z wysoką zawartością nasyconych kwasów tłuszczowych, zwłaszcza w połączeniu z niskim poziomem aktywności fizycznej. Co ciekawe tendencje do przybierania na wadze wykazały również osoby o genotypie TT, stosujące dietę z dużą zawartością NKW. Osoby allelu ryzyka FTO miały wyższy średni BMI niż inne genotypy głównie przy dużym spożyciu NKT.

Inne badania wskazują wpływ wysokiej podaży węglowodanów na wzmożoną akumulację tkanki tłuszczowej u osób dotkniętych polimorfizmem. Naukowcy wciąż badają wpływ różnego rodzaju diet na masę ciała, celem ustalenia najskuteczniejszego modelu żywieniowego dla nosicieli allelu ryzyka. 

Badania pokazują jak znaczący wpływ mają czynniki środowiskowe. Zwiększenie aktywności fizycznej redukowało ryzyko rozwoju otyłości nawet o 40%. W jednym z doświadczeń bliźnięta jednojajowe, będące nosicielami allelu A rozdzielono i umieszczono w dwóch odmiennych środowiskach. Dziecko wychowane w rodzinie o zdrowym stylu życia uzyskało wagę ciała nieodbiegającą od normy, podczas gdy u drugiego, wychowywanego u rodziny o stylu przeciwstawnym rozwinęła się otyłość. Co ciekawe badania pod tym kątem zostały przeprowadzone również w rodzinach gdzie oboje rodzice mieli problem z otyłością, ale nie byli spokrewnieni z dziećmi (były adoptowane) i otyłość również występowała u pociech. 

Mutacje 

Mutacje genetyczne są zjawiskiem bardzo rzadkim, niezależnym od innych czynników. Wystąpienie mutacji gwarantuje wystąpienie otyłości znacznego stopnia już od okresu wczesnego dzieciństwa. Najczęściej występującymi są mutacje genów należących do szlaku leptyna–melanokortyna, odpowiedzialnego za podwzgórzową regulację apetytu i uczucia sytości. Cechuje je przede wszystkim ciężka hiperfagia, objawiająca się niepohamowanym łaknieniem. Szacuje się, że odpowiadają za ok 5 % przypadków otyłości wśród populacji. 

Mutacje receptora melanokortyny typu 4 (MC4R) i typu 3 (MC3R) 

Receptory MC3R i MC4R odopowiadają za podwzgórzową kontrolę bilansu energetycznego, wiążą się z genem POMC (proopiomelanokortyną), który koduje kolejne białka szlaku leptyny. Mutacje genu POMC, umiejscowionego na chromosomie 2, również skutkują wystąpieniem ciężkiej otyłości. 

Mutacje receptora MC4R zlokalizowanego na chromosomie 18 są najczęstszą przyczyną występowania otyłości jednogenowej, odpowiadają za ok 2-3% przypadków. Dotychczas zbadano ok 200 pacjentów z defektem MC4R. Ze względu na występowanie różnych rodzajów wariantów zaburzeń szlaków receptora obraz kliniczny jest dość trudny do uogólnienia.

Osoby dotknięte mutacją poza znaczną otyłością wykazują różne cechy fenotypowe. U niektórych badanych zaobserwowano osłabienie zjawiska hiperfagii wraz z postępem procesu dorastania. W zależności od przypadku odnotowano wysoki wskaźnik beztłuszczowej masy ciała, wzrost gęstości mineralnej kości, hiperinsulinemię, zahamowanie lub nasilenie procesu wzrostu. Nie wykazano bezpośredniego wpływu mutacji, na tempo przemiany materii i zwiększone ryzyko wystąpienia chorób cywilizacyjnych. Nie stwierdzono również występowania zaburzeń funkcji endokrynologicznych, oraz rozwoju płciowego. 

Ze względu na bardzo rzadkie występowanie mutacji receptora MC3R zlokalizowanego na chromosomie 20 nie udało się wyszczególnić, ani patogenezy, ani fenotypu mutacji. Badania na myszach dowiodły że mutacje tego genu prowadzą do wystąpienia zjawiska hiperfagii, rozwoju znacznej otyłości, oraz niskiej beztłuszczowej masy ciała . 

Mutacje genu leptyny (LEP) oraz receptora leptyny (LEPR) 

Leptyna jest białkiem wydzielanym przez komórki tłuszczowe, kodowanym przez gen LEP umiejscowiony na chromosomie 7. Poza wynikami badań przeprowadzonymi na gryzoniach nauka dysponuje zaledwie kilkunastoma przypadkami występowania mutacji LEP, i kilkoma LEPR u człowieka. Badania wykazują, że mutacje genu LEP zazwyczaj skutkują brakiem, lub bardzo niskim stężeniem leptyny we krwi, zaś mutacje LEPR powodują oporność receptora na działanie hormonu, skutkując wysokim stężeniem leptyny w surowicy. Oba zjawiska charakteryzuje podobny fenotyp. Zaobserwowano znaczne odkładanie tkanki tłuszczowej w okolicy brzusznej i na kończynach.

Mutacje LEP/LEPR prowadzą do zaburzeń zachowania, zaburzeń endokrynologicznych, hiperinsulinemii, upośledzenia funkcji dojrzewania, niskorosłości, zmniejszenia ekspresji rozwoju płciowego, oraz niedoboru limfocytów T. Przypuszcza się iż objawy wystąpienia mutacji LEP mają silniejsze natężenie, lecz ze względu na niewielką ilość zbadanych przypadków mutacji LEPR nie możemy brać tej informacji za pewnik.

Bardzo ciekawy jest opisany przypadek 2 letniego chłopca, dotkniętego mutacja genu LEP. Jego rodzice nie cierpieli na nadwagę, lecz oboje byli heterozygotycznymi nosicielami mutacji leptyny. W chwili narodzin chłopiec wykazywał normalną wagę, lecz od razu po urodzeniu zaobserwowano nadmierne spożycie pokarmu, oraz przyrost masy. W wieku 2 lat osiągnął wagę 33kg, bez problemu jednorazowo przyjmował dawkę 700 kcal. Chłopiec wykazywał wysokie stężenie leptyny w surowicy i początkowo podejrzewano wystąpienie mutacji w obrębie genu kodującego receptor LEPR. Dopiero wnikliwe analizy pozwoliły wyszczególnić nowy feneotyp. Mutacja występująca u 2 latka dotyczyła zmiany pozycji 100 białka w sekwencji, z kwasu asparaginowego na tyrozynę. Zmiana struktury białka budującego hormon doprowadziła do jego nieaktywności biologicznej, nie zakłócając jednocześnie jego ekspresji. Ponadto chłopiec cierpiał na niezwykłą podatność na infekcje, przy czym liczba limfocytów T była w normie. Lekarze zastosowani wobec chłopca leczenie meterleptyną, dobierając dawki według wytycznych dla pacjentów z wrodzonym niedoborem leptyny. Już po 13 podaniu hormonu z zewnątrz zauważono zmianę zachowań żywieniowych, oraz postępujący proces redukcji masy ciała. Stabilizacji uległy też zmiany hormonalne. Zastosowana terapia przyniosła zadowalające efekty. 

Poza omówionymi przypadkami istnieją dowody naukowe, które wykazują związek otyłości ze zmianami struktury DNA w obrębie następujących genów: PPAR, SIM1, BDNF, NTRK2, ACTH, ADCY3, NHLH2, CPE, MCHR1 i MCHR2, GRHB, ISR, GHR, NPY, AGRP, TRKB, PC1. 

Metody Leczenia 

Występowanie mutacji genu LEP, jest jedyną formą mutacji, która daje możliwości leczenia. Przeważnie stosowana jest suplementacja adipokiną lub meterleptyną. Podanie syntetycznego hormonu reguluje poczucie sytości, ogranicza przyjmowanie pokarmu i prowadzi do stabilizacji masy ciała.

Obecna medycyna nie dysponuje metodą farmakoterapii dla pacjentów dotkniętych pozostałymi formami mutacjami. Stosowane metody leczenia to dietoterapia, zwiększenie poziomu aktywności fizycznej oraz przeprowadzenie operacji bariatrycznej, która wydaje się być najskuteczniejszą formą, choć nie zawsze. U niektórych pacjentów po zmniejszeniu objętości żołądka stwierdza się nawrót otyłości.

Badania wykazują znaczący wpływ regularnej aktywności fizycznej w terapii osób z mutacją MC4R . Naukowcy dążą do opracowania skutecznej metody leczenia defektów podwzgórzowej ścieżki leptyny-melanokortyny. Wstępne badania niemieckich naukowców przeprowadzone na dwóch pacjentach z rzadkim defektem genu POMC wykazały pozytywny wpływ na regulację kontroli apetytu przez podanie agonisty receptora melanokortyny-4. Lek wiążąc się z receptorem redukował oporność na leptynę, normalizując ilość spożywanego pokarmu. Badacze spekulują, iż zastosowana forma leczenia mogłaby przynieść skuteczne efekty dla pacjentów cierpiących na rzadkie odmiany mutacji takie jak LEPR, MC4R, MC3R, PCSK1, oraz będącą elementem zespołu. 

Czy dobre geny ustrzegą przed nadmierną masą ciała?

🔎 Naukowcy z University of Essex odkryli 14 „genów szczupłości”, które mogą wspomagać utratę masy ciała. Mimo to, zdrowa dieta i aktywność fizyczna są nadal kluczowe dla utrzymania zdrowej wagi. Badanie wykazało, że osoby posiadające te geny mogą szybciej tracić na masie ciała, ale nadal muszą dbać o zdrowy styl życia [15].

Podsumowanie 

Jak wykazano czynniki genetyczne mają wpływ naszą wagę ciała. Występowanie polimorfizmu stwarza predyspozycje do wystąpienia otyłości, jednak nie oznacza wyroku, a decydujący wpływ na jej rozwój mają czynniki zewnętrzne. Jak pokazują badania, nosiciele allelu ryzyka przy odpowiednim stylu życia wykazują wagę wyższą o ok 3 kg od osób nieobciążonych. Nie są to zatem znaczące różnice. Znacznie cięższym przypadkiem jest wystąpienie mutacji, gdzie odpowiednie postępowanie nie jest w stanie złagodzić jej przebiegu. Jest to jednak zjawisko występujące stosunkowo rzadko. Warto zaznaczyć, iż w patogenezie otyłości znaczącą rolę pełnią pozagenetyczne czynniki biologiczne. 

Bibliografia

1. ”Rola genów w powstawaniu otyłości. Współczesne poglądy, patogeneza, aspekty kliniczne” Błażej Męczekalski, Adam Czyżyk, Alina Warenik-Szymankiewicz 
2. „Geny, „obesogeny” i genetyczno-środowiskowe „porażki” odchudzania” Move your genes 
3. Wikipedia- Polimorfizm; Wikipedia- Otyłość; Wikipedia- Mutacja; Wikipedia- Proopiomelanokortyna 
4. “Rola nutrigenomiki we wspomaganiu leczenia otyłości “ Barbara Bobrowska-Korczak, Dorota Skrajnowska, Aleksandra Orzoł 
5. ”Wpływ polimorfizmów genu FTO na ryzyko otyłości” Katarzyna Kolackov, Łukasz Łaczmański, Grażyna Bednarek-Tupikowska 
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22049296 
7. https://academic.oup.com/ajcn/article/90/5/1418/4598172 
8. ebook.ecog-obesity.eu/pl/klinika-i-powiklania/mutacje-mc4r-i-mc3r/ 
9. “Principles of Nutrigenetics and Nutrigenomics: Fundamentals of Individualized Nutrition” Raffaele De Caterina, J. Alfredo Martinez, Martin Kohlmeier 
10. ”FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans “M Claussnitzer, https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1502214mj 
11. “Genetic variants help define the role of the MC4R C-terminus in signaling and cell surface stability” Bryn S. Moore & Tooraj Mirshahi 
12. “Proopiomelanocortin Deficiency Treated with a Melanocortin-4 Receptor Agonist” The New England Journal of Medicine 
13. “Biologically Inactive Leptin and Early-Onset Extreme Obesity” The New England Journal of Medicine 
14. Ojalehto, E., Zhan, Y., Jylhävä, J., Reynolds, C. A., Aslan, A. K. D., & Karlsson, I. K. (2023). Genetically and environmentally predicted obesity in relation to cardiovascular disease: a nationwide cohort study. eClinicalMedicine.
15. Chung, H. C., Keiller, D. R., Waterworth, S. P., McManus, C. J., Roberts, J. D., & Gordon, D. A. (2024). Genotypic Variations Associated with Changes in Body Mass in Response to Endurance Training. Research Quarterly for Exercise and Sport, 1-11.

• Data pierwotnej publikacji: 29.04.2020
• Data ostatniej aktualizacji o wyniki badań: 18.10.2024