Kwas foliowy czy foliany? Różnice, wpływ na przebieg ciąży

Foliany — niezbędne w procesie krwiotworzenia, syntezie białek, a także tworzeniu i metylacji DNA [1]. Związki chemiczne mające ogromny wpływ na prawidłowy rozwój dziecka w okresie prenatalnym [1]. Czym różnią się od kwasu foliowego? Jak wpływają na funkcjonowanie organizmu i przebieg ciąży? Czy mutacje genetyczne mogą być istotne w zakresie doboru suplementacji tymi związkami? Odpowiedź na te pytania znajduje się w poniższym artykule.

Kwas foliowy i foliany — podstawowe informacje

Czym są foliany, a czym kwas foliowy?

Foliany to grupa heterocyklicznych związków występujących w żywności. Są one pochodnymi kwasu N‑[(6‑pterydynylo)metylo]-p-aminobenzoesowego. Zawierają reszty kwasu glutaminowego w różnej liczbie. Odróżnić je pozwala również stopień utlenienia pierścienia pirydyny. Kwas foliowy jest natomiast substancją otrzymywaną wyłącznie syntetycznie [1].

Witamina B₉ – rola w organizmie człowieka

Witamina B₉ (foliany) pełni w ludzkim ciele różnorodne funkcje. Bierze udział w przekształcaniu homocysteiny do metioniny, histydyny do kwasu glutaminowego i seryny do glicyny. Jest istotna w tworzeniu zasad azotowych i kwasów nukleinowych. Odgrywa ważną rolę w syntezie białek, nukleotydów i fosfolipidów. Foliany warunkują też prawidłowy proces tworzenia składników krwi i zapobiegają powstawaniu wad cewy nerwowej w okresie prenatalnym [1].

Źródła folianów i kwasu foliowego

Foliany znaleźć można głównie w warzywach oraz nasionach roślin strączkowych. Szczególnie bogate źródła to surowe zielone warzywa liściaste — szpinak, jarmuż, sałata. Występują także w jajach, wątróbce i serach dojrzewających. Kwas foliowy nie jest natomiast naturalnym składnikiem produktów spożywczych. Znaleźć go można w żywności fortyfikowanej oraz w formie suplementów diety. Należy pamiętać, że foliany są bardzo wrażliwe na różne czynniki i w związku z tym obróbka termiczna znacznie zmniejsza ich zawartość w produktach spożywczych [1].

Zapotrzebowanie na witaminę B₉ i markery jej niedoboru

Średnie dzienne zapotrzebowanie (EAR) na foliany wynosi 320 µg dla osób dorosłych. U kobiet w ciąży wzrasta do 520 µg, a u karmiących do 450 µg. Rekomendowane dzienne spożycie (RDA) to odpowiednio 400, 600 i 500 µg [1].

Przy odpowiednim spożyciu folianów z dietą, stężenie kwasu foliowego w surowicy krwi wynosi 6-20 ng/ml. Stężenie 3-5 ng/ml wskazuje na zbyt niskie spożycie produktów bogatych w foliany. Poniżej 3 ng/ml występuje niedobór kliniczny. Zawartość kwasu foliowego można oznaczyć również w krwinkach czerwonych. Wartości referencyjne to 160-640 ng/ml, o niedoborze świadczy zaś stężenie poniżej 140 ng/ml [1].

Wchłanianie i biodostępność różnych form witaminy B₉

Wchłanianie folianów z żywności ma miejsce w jelicie cienkim i nie przekracza 50% ilości spożytej. Syntetyczny kwas foliowy wchłania się w większym stopniu. Analizując efektywność wchłaniania różnych form witaminy B9, Przygoda i wsp. [1] podają, że 1 µg folianów z żywności odpowiada 0,6 µg kwasu foliowego z żywności fortyfikowanej i suplementów oraz 0,5 µg kwasu foliowego z suplementu przy spożyciu na czczo. Wchłanianie folianów ograniczane jest przez choroby przewodu pokarmowego, alkoholizm, palenie papierosów i niektóre leki (na przykład środki antykoncepcyjne i leki przeciwzapalne) [1].

Foliany obecne w żywności występują w postaci koniugatów zawierających różną liczbę reszt kwasu glutaminowego. W jelicie cienkim enzymy dekoniugazy rozkładają je do związków o jednej reszcie tego kwasu. W tej formie transportowane są do komórek jelita, gdzie ponownie dołączane są reszty kwasu glutaminowego. Następuje redukcja do 7,8-dihydrofolianu (DH2-folianu) i 5,6,7,8-tetrahydrofolianu (TH4-folianu). Syntetyczny kwas foliowy od początku zawiera tylko jedną resztę glutaminianową, jest więc efektywnie wchłaniany. W komórkach w warunkach prawidłowych przekształcany jest do TH4-folianu i od tego momentu nie różni się od form pochodzących z żywności [1, 2].

_{Metabolizm folianów i polimorfizm MTHFR, czyli dlaczego u niektórych osób konieczna jest suplementacja aktywnymi formami}

Istotą funkcji folianów w organizmie jest tak zwany metabolizm jednostek jednowęglowych (metylowej, metylenowej, metylidenowej, formylowej, formimidolowej). Foliany są ich nośnikami. W związku z tym w przebiegu różnych przemian, które są zależne od siebie nawzajem, poszczególne formy folianów przechodzą w inne. Przykładowo zachodzi przemiana w następującej kolejności: 10-formylotetrahydrofolian, metenylotetrahydrofolian, metylenotetrahydrofolian, 5-metylotetrahydrofolian (5-MTHF) [1, 2].

Niezbędne są do tego enzymy. Jednym z nich jest dehydrogenaza metylenotetrahydrofolianu (MTHFR),odpowiedzialna za powstawanie 5-MTHF, czyli najbardziej aktywnej formy folianów. U niektórych osób obserwuje się jednak polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) 677 C>T, który występuje w genie warunkującym prawidłową aktywność MTHFR. Przyczynia się on do obniżenia efektywności działania tego enzymu. Tym samym powstaje mniej 5-MTHF [2]. U heterozygot są to wartości mniejsze o 30-40%, a u homozygot o 70% [3]. Omawiany polimorfizm obserwuje się nawet u 53% populacji [4]. Może również wystąpić polimorfizm genu kodującego enzym DHFR (reduktazę dihydrofolianową) lub inne polimorfizmy dotyczące MTHFR [3]. Efekt podobny do występowania tych polimorfizmów występuje przy przyjmowaniu metotreksatu i trimetoprimu [3].

Kwas foliowy i foliany w kontekście planowania i przebiegu ciąży — zalecenia, bezpieczeństwo, kontrowersje

W kwietniu 2024 roku opublikowane zostało „Stanowisko Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników w zakresie suplementacji folianów oraz warunków stosowania dodatkowej suplementacji choliny i witamin B6 i B12 w okresie przedkoncepcyjnym, ciąży i połogu” [3].

Jak wiadomo, foliany warunkują prawidłowy rozwój cewy nerwowej płodu, która zamyka się do 28. dnia po poczęciu. Wynikiem nieprawidłowości w tym zakresie może być rozszczep kręgosłupa i przepuklina mózgowo-rdzeniowa. Innymi skutkami niedoboru folianów może być zespół Downa, autyzm, a także rozszczep wargi i podniebienia. Może również dojść do nadmiernego stężenia homocysteiny we krwi matki, co zwiększa ryzyko powikłań takich jak zbyt niska masa urodzeniowa [3].

Suplementacja kwasem foliowym jest więc znaną nie od dziś strategią postępowania w przebiegu ciąży. Obecnie podkreśla się, że dla prawidłowego przebiegu szlaków metabolicznych, w których biorą udział foliany, niezbędna jest również podaż witaminy B2, B6, B12 i choliny oraz cynku [3]. Przez wiele lat to właśnie syntetyczny kwas foliowy był zalecany kobietom ciężarnym, co wynikało z jego dobrej wchłanialności. Udało się jednak zsyntetyzować aktywny folian identyczny z występującym naturalnie [3]. 

Istotny jest fakt, że optymalne stężenie kwasu foliowego we krwi powinno zostać osiągnięte przed ciążą. U nosicielek niekorzystnych wariantów MTHFR i DHFR może dochodzić do niepłodności idiopatycznej i nawracającej utraty ciąż. U mężczyzn również może występować niepłodność, związana z zaburzeniami spermatogenezy [3].

W badaniach ujętych w Stanowisku wykazano, że suplementacja 5-MTHF pozwala osiągnąć pożądane stężenia szybciej niż przy suplementacji samym kwasem foliowym. Może to być kluczowe w przypadku nieplanowanej ciąży. Co ważne, dla 5-MTHF nie ustala się górnego tolerowanego poziomu spożycia, gdyż forma ta jest identyczna z folianami z żywności. 5-MTHF nie maskuje niedoborów kobalaminy. Kwas foliowy może natomiast maskować niedobory witaminy B12, a górny tolerowany poziom spożycia wynosi 1 mg dziennie. Sól wapniowa 5-MTHF i kwas foliowy mają bardzo podobną biodostępność [3].

Ustalenie górnego tolerowanego poziomu spożycia kwasu foliowego wynika z faktu, że u nosicielek polimorfizmu zmniejszającego jego przemiany do 5-MTHF może występować zespół niezmetabolizowanego kwasu foliowego. Zwiększa to ryzyko alergii pokarmowych oraz astmy u dzieci [3].

Szczegółowe zasady dawkowania kwasu foliowego i/lub 5-MTFH u kobiet w okresie przedkoncepcyjnym, ciężarnych oraz karmiących piersią znaleźć można w tabeli na stronie 13. omawianego dokumentu [3]: https://www.ptgin.pl/artykul/stanowisko-ekspertow-polskiego-towarzystwa-ginekologow-i-poloznikow-w-zakresie?fbclid=IwAR05Smls_6F2OgraV-x8lRtf2UYDd52rCOGlfndEjeyqYIOaBa8niMgkYGg

Dla kobiet zdrowych oraz bez wywiadu rodzinnego i własnego dotyczącego obciążenia wadami płodu zaleca się następującą suplementację:

• okres przed ciążą: 400 µg kwasu foliowego (FA) lub 400 µg FA + 400 µg 5-MTFH dziennie (minimum 12 tygodni przed poczęciem)
• I trymestr ciąży: 400-800 µg 5-MTFH (ewentualnie w ramach tej dawki część w postaci FA)
• II-III trymestr ciąży i okres laktacji: 600-800 µg 5-MTFH (ewentualnie w ramach tej dawki część w postaci FA).

Autorzy Stanowiska [3] podkreślają, że rutynowe oznaczanie polimorfizmów MTHFR nie ma uzasadnienia klinicznego zarówno u kobiet ciężarnych, jak i planujących ciążę. Kobiety te należy zachęcać do spożywania żywności naturalnie zawierającej foliany. Należy również zwracać uwagę na korzystanie z żywności wzbogacanej w FA, aby nie przekraczać dawki 1 mg dziennie. Warto dodać, że wśród par planujących ciążę, zaleca się również suplementację 400 µg 5-MTFH u mężczyzn.

Praktyczne aspekty wprowadzania suplementacji folianami — przegląd preparatów dostępnych w Polsce

Z racji rosnącej popularności aktywnego folianu, na rynku znaleźć można coraz liczniejsze preparaty, które go zawierają. Dostępne są również takie środki, które zawierają syntetyczny kwas foliowy. Można też znaleźć połączenie obu form.

Syntetyczny kwas foliowy na opakowaniu produktu może być opisany jako kwas pteroilomonoglutaminowy. Formę aktywną rozpoznać można po nazwach: L-metylofolian wapnia, (6S)-5-metylotetrahydrofolian, sól glukozaminowa kwasu (6S)-5-metylotetrahydrofoliowego, glukozamina 5MTHF.

Na potrzeby niniejszego artykułu opracowano przegląd preparatów kwasu foliowego oraz aktywnego folianu dostępnych na stronie internetowej jednej z popularnych w Polsce sieci aptek. Wzięto pod uwagę tylko te środki, które zawierały wyłącznie kwas foliowy i/lub aktywny folian. Ceny preparatów sprawdzono 4.05.2024.

Preparaty zawierające wyłącznie kwas foliowy dostępne były w dawkach 400-800 µg. Środki zawierające aktywny folian można było nabyć w dawce 400-806 µg. Dostępny był również preparat łączony, zawierający zależnie od wariantu 400 µg + 400 µg albo 1 mg +1 mg omawianych substancji.

Ceny preparatów zawierających kwas foliowy zaczynały się od 6 groszy za tabletkę o dawce 400 µg i od 9 groszy przy dawce 800 µg. Kwas foliowy kupić można było także w formie aerozolu (30 ml) w cenie 23 zł. W jego wypadku, aby dostarczyć 400 µg kwasu foliowego, potrzebne było 8 dozowań.

Foliany w formie aktywnej były dostępne jako tabletki oraz kapsułki. Ceny tabletki o dawce 400 µg zaczynały się od 45 groszy. Kapsułki o tej samej dawce można było kupić w cenie od 28 groszy za sztukę. Dostarczenie 800 µg aktywnego folianu w postaci kapsułki kosztowało od 51 groszy za sztukę.

Ceny preparatów łączonych dla mniejszej dawki (400 µg + 400 µg) wynosiły od 52 groszy, a dla dawki większej od 1,22 zł za tabletkę.

Podsumowując, preparaty kwasu foliowego miały najniższą cenę. Jednakże zakres cenowy środków zawierających wyłącznie aktywny folian był porównywalny z ceną preparatu łączonego o identycznej dawce. Wszystkie opisane tabletki, kapsułki oraz aerozol miały status suplementu diety.

_{Zalecenia dotyczące suplementacji folianami w praktyce dietetyka}

Rola suplementacji folianami u kobiet w okresie ciąży i jej planowania, a także podczas laktacji, jest bardzo istotną kwestią. Odgrywa ona również rolę u mężczyzn starających się o potomstwo. Dietetyk pracujący z takimi pacjentami powinien edukować ich na temat znaczenia folianów i właściwej suplementacji, zgodnej z zaleceniami ekspertów [3].

Należy również podkreślać, jakie są naturalne źródła folianów w diecie i zachęcać do ich spożywania. Pacjenci powinni być świadomi, jakie zalety i wady ma zdecydowanie się na suplementy kwasu foliowego, podobnie w przypadku 5-MTHF. Warto również zdecydować się na ocenę stężenia kwasu foliowego we krwi w celu identyfikacji ewentualnego niedoboru i sprawnego wdrożenia odpowiednich środków mających poprawić ten stan.

Podsumowanie

Foliany występują w żywności naturalnie. Suplementy 5-MTHF mają identyczną z nimi formę. Kwas foliowy otrzymywany jest wyłącznie syntetycznie. Osoby posiadające pewne polimorfizmy w genach kodujących MTHFR oraz DHFR nie przekształcają go efektywnie do formy aktywnej. Rozwiązaniem może być w takim wypadku suplementacja 5-MTHF. Jest on bezpieczny zarówno u osób posiadających omawiane polimorfizmy, jak i pozostałych kobiet i mężczyzn.

Kwas foliowy odpowiada za prawidłowe wykształcenie się cewy nerwowej w okresie prenatalnym. O jego prawidłową podaż (optymalnie w postaci folianu) należy zadbać na minimum 3 miesiące przed poczęciem. Możliwa jest identyfikacja omawianych polimorfizmów. Konieczne są do tego badania genetyczne, jednak nie ma potrzeby rutynowego ich zalecania u wszystkich pacjentek [3].

W świetle obecnej wiedzy istnieje więcej argumentów za suplementacją folianami w formie aktywnej niż kwasem foliowym. Jest to związane między innymi z szybszym wpływem na stężenie kwasu foliowego we krwi i brakiem ryzyka maskowania niedoboru kobalaminy. Argumentem stojącym po stronie suplementacji kwasu foliowego wydaje się jedynie niższa cena.

Bibliografia:

1. Przygoda, B., Wierzejska, R., Matczuk, E. … Jarosz, M. (2020). Witaminy. W: M. Jarosz, E. Rychlik, K. Stoś, J. Charzewska (red.), Normy żywienia dla populacji Polski i ich zastosowanie (s. 171-272). Warszawa: Narodowy Instytut Zdrowia Publicznego – Państwowy Zakład Higieny.
2. Stover, P. J. (2004). Physiology of folate and vitamin B12 in health and disease. Nutrition reviews, 62(6 Pt 2), s. 3-13. https://doi.org/10.1111/j.1753-4887.2004.tb00070.x
3.  Seremak-Mrozikiewicz, A., Bomba-Opoń, D., Drews, K. … Sieroszewski, P. (2024). Stanowisko Ekspertów Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników w zakresie suplementacji folianów oraz warunków stosowania dodatkowej suplementacji choliny i witamin B6 i B12 w okresie przedkoncepcyjnym, ciąży i połogu. https://www.ptgin.pl/artykul/stanowisko-ekspertow-polskiego-towarzystwa-ginekologow-i-poloznikow-w-zakresie?fbclid=IwAR05Smls_6F2OgraV-x8lRtf2UYDd52rCOGlfndEjeyqYIOaBa8niMgkYGg
4. Banyś, K., Knopczyk, M., Bobrowska-Korczak, B. (2020). Znaczenie kwasu foliowego dla zdrowia organizmu człowieka. Farmacja Polska, 76(2), s. 79-87.