Zaburzenie wchłaniania witaminy B12 – jego przyczyny i skutki

Witamina B12 to zbiorcza nazwa związków z grupy kobalamin, tzw. korynoidów. Mają one podobną budowę chemiczną (cechą wspólną jest obecność umieszczonego centralnie atomu kobaltu) oraz funkcje fizjologiczne. W zależności od rodzaju podstawnika wyróżnia się 4 formy chemiczne: cyjanokobalaminę, hydroksy-, metylo- oraz dezoksyadenozylokobalaminę. Spośród nich, deoksyadenozylokobalamina (tzw. koenzym B12) oraz metylokobalamina występują w środowisku naturalnym. Są jednak bardzo nietrwałe w obecności światła. Trwalszą formą witaminy B12, niewystępującą w przyrodzie, ale produkowaną na skalę przemysłową jest cyjanokobalamina (CNCbl). Zwykle to właśnie do niej odnosi się określenie ‘Witamina B12’ [1].

Spis treści:

1. Rola witaminy B12 w organizmie
2. Objawy niedoboru witaminy B12
3. Źródła witaminy B12
4. Zapotrzebowania na witaminę B12
5. Wchłanianie witaminy B12
6. Metabolizm witaminy B12
7. Jak powszechny jest problem niedoboru?
8. Sposób żywienia a niedobory witaminy B12
9. Anemia złośliwa
10. Jak organizm reaguje na niedobór witaminy B12?
11. Diagnostyka niedoboru
12. Leczenie i suplementacja
13. Podsumowanie

Rola witaminy B12 w organizmie

Witamina B12 pełni szereg istotnych funkcji w organizmie. Jest niezbędna w procesie tworzenia czerwonych krwinek w szpiku kostnym oraz w syntezie DNA i RNA. Uczestniczy również w przemianach metabolicznych tłuszczów i węglowodanów. Jest konieczna do prawidłowego funkcjonowania układu nerwowego (tworzenie otoczek mielinowych oraz neuroprzekaźników). Kobalamina jest także kofaktorem 2 ważnych enzymów (mutaza metylomalonylo-CoA oraz syntaza metioninowa). Uczestniczą one w przemianach metabolicznych (m.in. homocysteiny). Ponadto bierze udział w metabolizmie kwasu foliowego do jego aktywnej biologicznie postaci [2].

Objawy niedoboru witaminy B12

Konsekwencją niedoboru witaminy B12 są przede wszystkim zaburzenia neurologiczne oraz niedokrwistość (tzw. anemia megaloblastyczna). Mechanizm jej powstawania jest taki sam w przypadku niedoboru kwasu foliowego [3]. 

Do objawów należą [4] [5]:

osłabienie	spadek masy ciała
spłycenie oddechu	zaburzenia widzenia
zawroty głowy	drętwienie lub mrowienie w dłoniach i stopach
blada lub zażółcona skóra	osłabienie mięśniowe
czerwony i obolały język	zaburzenia psychiczne, jak: obniżenie nastroju, zaburzenia pamięci, zmiany zachowania

Źródła witaminy B12

Witamina B 12 jest jedyną witaminą, której synteza jest możliwa tylko w komórkach bakteryjnych. Może być wytwarzana przez drobnoustroje zasiedlające przewód pokarmowy ssaków (głównie przeżuwaczy). Nie występuje naturalnie, w formie aktywnej w żadnych produktach roślinnych [1]. Dobrymi źródłami pokarmowymi witaminy B12 są więc przede wszystkim produktu pochodzenia zwierzęcego.

Szczególnie bogate w witaminę B12 są: wołowina, wątróbka, kurczak, jaja oraz produkty mleczne (mleko, sery, jogurty). Ważnym źródłem są także produkty wzbogacane, jak np. płatki śniadaniowe i napoje roślinne [4]. 

Warto podkreślić, że chociaż mleko nie jest szczególnie bogate w witaminę B12 (0,3-0,4 µg/100 g), różne rodzaje mleka oraz produkty nabiałowe są jej bardzo ważnym źródłem w diecie. Wynika to z ich wysokiego spożycia w populacji ogólnej [6]. 

Ciekawostką jest, że niektóre niezwierzęce produkty, np. grzyby, glony, spirulina, pędy bambusa oraz niektóre warzywa mogą zawierać analogi witaminy B12. Są one jednak nieaktywne biologicznie i nie mogą uchodzić za źródło kobalaminy w diecie człowieka.

Podobnie jest z produktami zanieczyszczonymi lub fermentowanymi przez bakterie w procesie produkcji, np. tempeh, tajski sos rybny. Mogą one zawierać pewne ilości witaminy B12, jednak stopień jej wchłaniania z takich produktów jest wątpliwy [7]. Choć tego typu produkty budzą duże zainteresowanie oraz są przedmiotem licznych badań, de facto nie stanowią źródła witaminy B12 dla ludzi.

Autorzy niektórych prac sugerują, że mogą one również wpływać na wchłanianie i zaburzać metabolizm witaminy B12. Potrzebne są więc dalsze badania, szczególnie z udziałem ludzi. Pozwolą one zweryfikować możliwość stosowania produktów roślinnych jako źródła kobalaminy [6]. 

Zapotrzebowanie na wit. B12

Dla większości osób ilość witaminy B12 przyjmowana z pożywieniem wydaje się wystarczająca dla pokrycia zapotrzebowania. Zgodnie z polskimi normami wynosi ono (RDA):

• 2,4µg dla osób dorosłych (nieznacznie wyższe -2,6 µg dla kobiet w ciąży i karmiących)
• 0,9-2,4 µg dla dzieci w wieku 1-18 lat

Warto jednak dodać, że zgodnie z zaleceniami EFSA z 2015, wartości te są wyższe. Wskazują na potrzebę spożycia 4 µg/dobę przez osoby powyżej 15 r.ż. [3]. 

W niektórych przypadkach, np. podczas stosowania restrykcyjnych diet, zwłaszcza bezmięsnych, w niektórych stanach chorobowych oraz u osób starszych, ilość witaminy B12 dostarczana z pożywieniem może być niedostateczna. Wtedy konieczne jest wdrożenie leczenia lub suplementacji [7].

Wchłanianie witaminy B12

Przyjmuje się, że u zdrowych osób, z prawidłową funkcją przewodu pokarmowego, wchłania się ok. 50% ilości witaminy B12 przyjętej z pożywieniem. Warto jednak dodać, że z różnych produktów może się ona wchłaniać w różnych stopniu (20-90%).

Jak witamina B12 się wchłania w organizmie?

Wchłanianie witaminy B12 u ludzi jest złożonym procesem, który wymaga udziału specyficznych białek receptorowych i transportowych.

W pierwszej fazie – żołądkowej, dzięki działaniu kwaśnego pH oraz pepsyny uwolniona z pokarmu witamina B12 wiąże się z tzw. haptokorynami. Są to białka  wiążące wit. B12,  produkowane przez organy układu pokarmowego.

W następnej fazie – jelitowej – z udziałem proteaz trzustkowych, dochodzi do hydrolizy powstałych w żołądku połączeń. Uwolniona z nich kobalamina łączy się następnie z tzw. czynnikiem wewnętrznym/czynnikiem Castle’a (IF), wytwarzanym przez komórki okładzinowe żołądka.

Kompleks ten dociera do końcowej części jelita cienkiego, gdzie zachodzi faza śluzówkowa wchłaniania. Przy udziale receptora na powierzchni enetrocytów (w obecności żółci, jonów wapnia oraz w neutralnym pH) zachodzi wchłanianie witaminy B12 na drodze endocytozy.

Następnie wewnątrz enterocytu kobalamina łączy się z białkiem transportowym – transkobalaminą II. W takiej formie jest aktywna biologicznie i dostarczana do komórek docelowych [6]. 

Metabolizm witaminy B12

Do aktywnych form witaminy B12 zalicza się metylokobalaminę i adenozylokobalaminę.  Powstają one w osobnych szlakach metabolicznych i wykazują odmienne funkcje. Adenozylokobalamina występuje w tkankach (magazynowana jest w mitochondriach). Metylokobalamina dominuje we krwi i innych płynach ustrojowych.

Adenozylokobalamina jest kofaktorem enzymu – mutazy metylomalonylo-CoA. Katalizuje ona tworzenie sukcynylo-CoA, który jest kluczowym elementem jednego z cykli przemian metabolicznych. Niedobór witaminy B12 prowadzi zatem do zaburzeń metabolizmu węglowodanów, a także tłuszczów, aminokwasów i mocznika. Pośrednio wpływa również na syntezę otoczek mielinowych w układzie nerwowym [8]. 

Metylokobalamina jest kofaktorem syntazy metioniny, odpowiedzialnej za przekształcenie homocysteiny w metioninę. Ponadto uczestniczy w metabolizmie kwasu foliowego, niezbędnego w reakcjach syntezy DNA. W stanach niedoboru witaminy B12 dochodzi do wzrostu poziomu homocysteiny oraz do tzw. ‘pułapki folianowej’, czyli funkcjonalnego niedoboru folianów [9].

Cyjanokobalamina oraz hydroksykobalamina są prowitaminami i są nieaktywne. W wyniku szeregu reakcji ulegają przekształceniu (aktywacji) do postaci aktywnych: metylokobalaminy lub adenozylokobalaminy, które następnie są uwalniane w określonych komórkach.  

Biorąc powyższe pod uwagę, w kontekście suplementacji, zastosowana forma witaminy B12 nie ma większego znaczenia. Zasadniczo, i tak musi zostać z niej uwolniona kobalamina, która następnie jest metabolizowana do postaci aktywnej [10]. 

Sugeruje się jednak, że najlepszą formą witaminy B12 jest cyjanokobalamina, ponieważ odznacza się największą trwałością.

Witamina B12 u palaczy

Niektórzy badacze nie zalecają jednak stosowania tej formy u palaczy papierosów, ze względu na obecność ugrupowania cyjanowego. Wynika to z faktu, iż, palacze mają podwyższony poziom tiocyjanianu we krwi. Przez to metabolizm cyjanokobalaminy może być zaburzony, a jej wydalanie nasilone. W takim przypadku lepszą wersją jest np. hydroksykobalamina [8]. 

Jak powszechny jest problem niedoboru witaminy B12?

Szacuje się, że problem niedoboru witaminy B12 dotyczy ok. 6% osób poniżej 60 r.ż. i nawet do 20% w populacji osób powyżej 60 r.ż. [11]. Wśród osób, będących na diecie wegetariańskiej, odsetek osób z niedoborem witaminy B12 może być znacznie większy [10]. 

Organizm ma zdolność do magazynowania pewnych ilości witaminy B12 we krwi i nerkach. Głównym rezerwuarem kobalaminy jest jednak wątroba (ok. 1-1,5 mg) [10]. Zapasy te wystarczają średnio na okres 4 lat. W przypadku niedostatecznego spożycia lub zaburzeń wchłaniania zwykle po tym czasie pojawiają się pierwsze objawy niedoboru [12]. Początkowo mogą być one niespecyficzne i niezbyt mocno wyrażone. Zazwyczaj nasilają się wraz z postępującym niedoborem [4] [5].

Skąd biorą się niedobory wit. B12 w organizmie?

Obecnie jedną z najczęstszych przyczyn niedoboru witaminy B12 jest związany z żywnością zespół złego wchłaniania (food-bound cobalamin malabsorption, FBCM). Dochodzi w nim do upośledzenia uwalniania witaminy B12 z pożywienia lub też z połączeń z białkami transportowymi.

Dzieje się tak m.in. w przypadku zmniejszonego wydzielania kwasu solnego. Może do tego dojść n.p. w zapaleniu żołądka, po gastrektomii. Wpływ może mieć też stosowanie leków zobojętniających lub zmniejszających wydzielanie kwasu solnego. Znacząco ogranicza to zdolność uwalniania witaminy B12 z pokarmu.

W tym przypadku zazwyczaj mechanizm transportu zależny od czynnika wewnętrznego nie ulega zaburzeniu. Przez to ogólne objawy niedoboru mogą być stosunkowo łagodne.

Warto dodać, że naturalnie ograniczenie wydzielania kwasu solnego występuje zwykle z wiekiem. Ponieważ kwas solny i odpowiednie pH żołądka w istotny sposób wpływają na wchłanianie witaminy B12, osoby starsze mogą być bardziej narażone na jej niedobory [11]. 

Przyczyny niedoboru wit. B12 [11]. 

Przyczyna	Przykład
Niskie spożycie witaminy B12	Diety bezmięsne, alkoholizm, podeszły wiek
Autoimmunologiczne	Anemia złośliwa, zespół Sjogrena
Złe wchłanianie z żywności	Zapalenie błony śluzowej żołądka związane z zakażeniem H. pylori
Operacje	Gastrektomia, resekcja jelita
Złe wchłanianie	Przerost flory bakteryjnej w jelicie cienkim, przewlekła zewnątrzwydzielnicza niewydolność  trzustki
Ginekologiczne	Doustna antykoncepcja, ciąża, hormonalna terapia zastępcza
Genetyczne	Niedobór transkobalaminy II
Niektóre leki	Metformina, inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2

Do przyczyn ciężkiego niedoboru witaminy B12 zaliczamy [12]:

• Zaburzenia wchłaniania (wywołane nieprawidłowościami IF lub receptora dla wchłaniania w jelicie krętym), anemia złośliwa (niedokrwistość Addisona-Biermera), stan po gastrektomii, operacjach bariatrycznych lub po resekcji jelita krętego, zespół rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego, zapalenie błony śluzowej żołądka wywołane przez H. pylori, ch. Leśniowskiego-Crohna, zespół Zollingera i Ellisona.
• Czynniki wrodzone
• Tlenek azotu stosowany w anestezjologii

Przyczyny niewielkiego lub umiarkowanego niedoboru to:

• Średnie i niewielkie zaburzenia wchłaniania (upośledzenie uwalniania wit. B12 z pożywienia), łagodne, nieimmunologiczne przewlekłe zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, niektóre leki (metformina, IPP), przewlekłe zapalenie trzustki, infestacja pasożytami
• Weganizm lub wegetarianizm, niedożywienie
• Alkoholizm 

Warto dodać, że przyczyn niedoboru w zasadzie nie da się omawiać oddzielnie od przyczyn zaburzeń wchłaniania witaminy B12. Zjawiska te bowiem często współistnieją i nie można jednoznacznie określić, które z nich dominuje. Np. wysokie spożycie błonnika pokarmowego jest żywieniowym czynnikiem ryzyka niedoboru, a jednocześnie czynnikiem powodującym zaburzone wchłanianie.

Sposób żywienia a niedobory witaminy B12

Wśród wegetarian wyróżnia się różne ‘style’ żywienia w zależności od poziomu wykluczenia produktów żywnościowych pochodzenia zwierzęcego. Zasadniczo, wegetarianizm można podzielić na następujące podgrupy:

• laktoowowegetarianizm (LOV – eliminuje mięso, ale dopuszcza jaja i nabiał),
• owowegetarianizm (OV – eliminuje mięso i nabiał, dopuszcza jaja),
• lakowegetarianizm (LV – eliminuje mięso i jaja, ale dopuszcza nabiał),
• weganizm (VN – eliminuje wszystkie produktu pochodzenia zwierzęcego, w tym nabiał oraz jaja).

Nieprawidłowe zbilansowanie diety wegetariańskiej może prowadzić do niedoborów, szczególnie tych składników, których dobrym źródłem są produkty pochodzenia zwierzęcego. Są to przede wszystkim: żelazo, cynk, wit. D, wielonienasycone kwasy tłuszczowe i witamina B12. Ta ostatnia jest szczególnym składnikiem, ponieważ jest praktycznie nieobecna w produktach roślinnych, zwłaszcza w formie aktywnej.

Wykazano, że u osób na dobrze zbilansowanej diecie roślinnej z zastosowaniem produktów fortyfikowanych oraz suplementacji, możliwe jest uniknięcie niedoboru witaminy B12. Warto przy tym dodać, że błędem jest założenie, że obecność nabiału i/lub jajek w diecie wegetariańskiej pozwoli uniknąć niedoboru witaminy B12. W rzeczywistości konsumpcja tego typu produktów, mimo że stanowią ważne źródło kobalaminy, nie jest wystarczająca do pokrycia zapotrzebowania. Co więcej, niedobory witaminy B12 obserwuje się również u osób wszystkożernych [10]. Przyczyną tego stanu może być wysoka utrata witaminy B12 podczas obróbki i przechowywania (do 50% strat) żywności, czy wspomniane już zaburzenia wchłaniania [6]. 

Mając powyższe na uwadze, niektórzy badacze sugerują, że obecnie ustalone zalecane spożycie może nie być wystarczające dla zapewnienia odpowiedniej ilości witaminy B12 z dietą. Dotyczy to szczególnie osób starszych lub z fizjologicznymi zaburzeniami wchłaniania [13].

Należy dodać, że z wiekiem spada zdolność komórek żołądka do produkcji białek transportowych dla kobalaminy. Zmniejsza się również zdolność wydzielania żołądkowego. Czynniki te wpływają bezpośrednio na ograniczenie uwalniania witaminy B12 z pokarmów, jak i ograniczenie jej wchłaniania. Na tej podstawie American Institute of Medicine zaleca suplementację wit. B12 u osób powyżej 50. roku życia [10]. 

Błonnik

Inną żywieniową przyczyną niedoboru witaminy B12 może być wysokie spożycie błonnika pokarmowego. Ogranicza on wchłanianie składników pokarmowych, w tym kobalaminy. Szczególnie wysokie spożycie błonnika dotyczy osób na diecie roślinnej, co dodatkowo zwiększa u nich ryzyko niedoboru kobalaminy. 

Żelazo

Zaobserwowano również, że niedobory niektórych innych składników odżywczych mogą zwiększać ryzyko niedoboru witaminy B12. Jednym z nich jest żelazo. Jego niedobór sprzyja wystąpieniu zanikowego zapalenia żołądka, co z kolei ogranicza wchłanianie kobalaminy za pośrednictwem czynnika wewnętrznego.

Wapń

Kolejnym składnikiem, którego niedostateczne spożycie może wpływać na ograniczenie wchłaniania witaminy B12, jest wapń. Wykazano, że jego niskie spożycie przyczynia się do zaburzeń procesu wchłaniania kobalaminy w jelicie krętym. Wszystkie omówione wyżej czynniki szczególnie często występują u osób na diecie wegetariańskiej, co dodatkowo zwiększa ryzyko niedoboru witaminy B12 w tej grupie [10].

Wpływ stosowanych leków

Niektóre leki mogą zaburzać wchłanianie witaminy B12 i sprzyjać występowaniu niedoborów. Jest to szczególnie istotne w przypadku leków stosowanych przewlekle. Do takich należą m.in. leki zmniejszające wydzielanie kwasu solnego (inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2). Może to też być metformina – popularny lek przeciwcukrzycowy.

Inhibitory pompy protonowej (IPP) oraz antagoniści receptora H2 to dość powszechnie stosowane leki, zmniejszające wydzielanie kwasu solnego w żołądku. Ponieważ kwas solny i odpowiednie pH żołądka w istotny sposób wpływają na wchłanianie witaminy B12, osoby stosujące tego typu leki mogą być bardziej narażone na niedobory kobalaminy [11]. 

W badaniach wykazano związek (zależny od dawki) pomiędzy stosowaniem inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub antagonistów receptora H2, a zwiększonym ryzykiem niedoboru witaminy B12. Po odstawieniu leków, ryzyko to znacznie spadło. Sugeruje się, że tak powszechne obecnie stosowanie tego typu leków, może prowadzić do niedoborów witaminy B12. Brak powszechnej świadomości może dodatkowo powodować, że zostaną one niezauważone [14].

Metformina

Innym lekiem, którego stosowanie może wiązać się z niedoborami witaminy B12 jest metformina – popularny lek przeciwcukrzycowy. Liczne badania kliniczne oraz obserwacyjne potwierdziły istnienie tej korelacji [15].

W jednym z badań wykazano, że niedobór witaminy B12 występuje u ok. 5,8% – 30% chorych długotrwale leczonych metforminą ]16]. Jej stosowanie wiąże się z większym ryzykiem rozwoju niedoboru w przyszłości [11]. Istnieje kilka możliwych przyczyn ingerencji metforminy w zaburzenia wchłaniania witaminy B12.

Sugeruje się m.in. przerost flory jelitowej oraz wpływ na motorykę przewodu pokarmowego. Obecnie najbardziej prawdopodobna wydaje się koncepcja zakładająca, że metformina jest antagonistą wapnia i zakłóca zależny od niego proces wiązania kompleksu IF-witamina B12 w jelicie krętym. Potwierdzeniem tej hipotezy może być poprawa statusu witaminy B12 po wdrożeniu suplementacji wapniem [15].

Anemia złośliwa – ch. Addisona-Biermera

Anemia złośliwa jest główną przyczyną niedoboru witaminy B12 na świecie. Odpowiada za ok. 20-50% przypadków niedoboru kobalaminy w populacji osób dorosłych. Częstotliwość jej występowania wzrasta z wiekiem (0,1% w populacji ogólnej vs 1,9% w populacji osób starszych) [17].

Jest to choroba autoimmunologiczna, w której stwierdza się obecność autoprzeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka i czynnikowi wewnętrznemu. Towarzyszy temu zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka [12]. 

Początkowo choroba może przebiegać bezobjawowo. Dodatkowo trudności diagnostyczne niedoboru witaminy B12 oraz obraz kliniczny sugerujący obecność innych schorzeń (np. zespół mielodysplastyczny, ostra białaczka, niedokrwistość syderoblasyczna, choroba zatorowo-zakrzepowa) mogą utrudniać prawidłowe rozpoznanie [17]. 

Zaobserwowano również, że występowanie anemii złośliwej skorelowane jest z większym ryzykiem rozwoju raka żołądka i jelit [4].

Jak organizm reaguje na niedobór witaminy B12?

Hematologiczne objawy niedoboru witaminy B12

Do ogólnych objawów należą: osłabienie i szybka męczliwość, spadek koncentracji i uwagi, bóle i zawroty głowy, zażółcenie skóry i błon śluzowych, w ciężkiej postaci również tachykardia i duszność [12].

W badaniu morfologii stwierdza się niedokrwistość megaloblastyczną: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, podwyższona średnia objętość krwinki, neutropenia, trombocytopenia, pancytopenia, obecność hipersegmentacji jąder komórkowych [11].

Objawy niedoboru witaminy B12 ze strony układu nerwowego [11] [12]: 

• postępująca neuropatia czuciowa: parestezje stóp i rąk (zwykle pierwszym objawem jest kłucie opuszek palców stóp), drętwienie kończyn, osłabienie słuchu lub wzroku
• uszkodzenie sznurów bocznych i tylnych rdzenia kręgowego (tzw. zwyrodnienie sznurowe): utrata czucia głębokiego i czucia wibracji, niestabilny chód, osłabienie napięcia mięśniowego, niedowład kończyn, nasilone lub osłabione odruchy głębokie
• objawy wegetatywne: nietrzymanie moczu/stolca, zaburzenia erekcji (impotencja), niedociśnienie ortostatyczne
• objawy psychiatryczne: depresja, mania, zmienność nastroju, zaburzenia funkcji poznawczych, urojenia, otępienie. Wykazano również związek niedoboru witaminy B12 ze zwiększoną zachorowalnością na ch. Alzheimera

Warto przy tym dodać, że nasilenie objawów ze strony układu nerwowego nie jest wyznacznikiem ciężkości niedokrwistości. Objawy neurologiczne występują u ok. 25% chorych z niedoborem witaminy B12, bez niedokrwistości [12].

Wzrost poziomu homocysteiny i jego konsekwencje

U osób z niedoborem witaminy B12 stwierdza się podwyższony poziom homocysteiny we krwi. Wynika to bezpośrednio z jej udziału w przekształceniu homocysteiny w metioninę. W reakcji tej uczestniczy jednocześnie kwas foliowy. Dlatego też zwykle podwyższony poziom homocysteiny wiąże się z niedoborem obu tych witamin.

Podwyższony poziom homocysteiny jest skorelowany ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, neurodegeneracyjnych oraz przewlekłych chorób nerek. Jest to również niezależny czynnik ryzyka miażdżycy naczyń (wieńcowych, mózgowych oraz obwodowych). Dodatkowo homocysteina najprawdopodobniej przyczynia się do skracania się telomeraz, a więc nasilenia procesów starzenia się organizmu [18]. 

Podwyższony poziom homocysteiny towarzyszy również wzrostowi zachorowalności na choroby związane z wiekiem. Są to: złamania kości, utrudnione gojenie ran, utrata zdolności do regeneracji, dysfunkcje układu sercowo-naczyniowego, pogorszenie funkcji poznawczych oraz pracy nerek [18] [19].

W jednym z badań wykazano również związek pomiędzy podwyższonym stężeniem homocysteiny i obniżonym stężeniem witaminy B12 i kwasu foliowego, a występowaniem choroby Alzheimera oraz demencji. Potrzebne są jednak dalsze badania w celu ustalenia, czy jest to przyczyna, czy raczej konsekwencja choroby. Kwestią do wyjaśnienia jest też jaki mechanizm działania stoi za tą korelacją [20]. Możliwe jest również, żewynika to bezpośrednio z neurotoksycznego działania homocysteiny [18]. 

W przypadku stwierdzonego podwyższonego poziomu homocysteiny, wdrożenie suplementacji wit. B12 oraz kwasu foliowego zwykle pozwala na obniżenie poziomu homocysteiny oraz ryzyka naczyniowego. Co do suplementacji samej witaminy B12 badania nie są natomiast jednoznaczne [18]. 

Hiperhomocysteinemia związana jest także z podwyższonym ryzykiem zaburzeń ciążowych. Zwiększa ryzyko poronienia, nadciśnienia w ciąży, oderwania łożyska, jak również wystąpienia wad wrodzonych u dzieci. Zaobserwowano, że może także wpływać na jakość nasienia oraz zarodka w procesach zapłodnienia in-vitro, co sugeruje jej związek z płodnością [21].

Opóźnienie rozwoju, zaburzenia funkcjonowania układu nerwowego u dzieci

Niedobór witaminy B12 może wystąpić już w wieku niemowlęcym i wiąże się z poważnymi skutkami zdrowotnymi.

Jego najczęstszą przyczyną jest anemia megaloblastyczna matki, jej dieta wegetariańska lub wegańska oraz brak lub nieodpowiednia suplementacja. Szczególnie narażone są dzieci karmione wyłącznie piersią.

Objawy niedoboru witaminy B12 na tak wczesnym etapie życia obejmują m.in. opóźnienie rozwoju, nerwowość, osłabienie napięcia mięśniowego, trudność w odstawieniu od piersi. Są one niespecyficzne, a dodatkowo występują wcześniej u dziecka niż u matki, przez co rozpoznanie jest utrudnione i zwykle najpierw poszukuje się innej przyczyny. Opóźnia to prawidłową diagnozę i wdrożenie leczenia.

Dlatego tak ważne jest zadbanie o odpowiednie odżywienie matki w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią. Warto dodać, że jest to czas zwiększonego zapotrzebowania na składniki pokarmowe, również na witaminę B12. Dodatkowo popularność diet wegańskich i wegetariańskich, także wśród ciężarnych i karmiących może zwiększać ryzyko niedoboru tej witaminy [22].

Diagnostyka niedoboru witaminy B12

Diagnostyka niedoboru witaminy B12 jest dosyć złożonym problemem. Przede wszystkim wciąż brakuje ogólnie przyjętych wytycznych dotyczących definicji, diagnostyki oraz leczenia niedoboru witaminy B12.

Wykorzystanie markerów diagnostycznych pozwala zwykle na wykazanie niedoboru kobalaminy w tkankach.  Warto jednak podkreślić, że jednym z elementów skutecznej diagnostyki powinno być także znalezienie przyczyny niedoboru [23]. 

Standardowe i najprostsze wydaje się oznaczenie stężenia witaminy B12 w surowicy krwi. Jest to jednak badanie obarczone wieloma ograniczeniami i uchodzi za mało czułe i niespecyficzne [24]. 

Wynika to z faktu, że witamina B12 występuje w postaci związanej z transkobalaminą (TC). Samo oznaczenie poziomu witaminy B12 w surowicy może dawać wyniki fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne.

Badania biochemiczne warto rozszerzyć o oznaczenie poziomu homocysteiny lub kwasu metylomalonowego (MMA) (podwyższone przy niedoborach witaminy B12). Oznaczenie MMA jest szczególnie przydatne, w przypadku gdy stężenie witaminy B12 jest prawidłowe [12].

Wartym uwagi parametrem mogącym służyć do oznaczania niedoboru witaminy B12 jest również holotranskobalamina (holo-TCII). Jest to połączenie transkobalaminy z kobalaminą dostępną biologicznie. Stanowi więc rzeczywistą pulę witaminy B12, która może być pobrana przez inne komórki.

Wielu badaczy sugeruje, że to właśnie oznaczenie poziomu holotranskobalaminy stanowi wrażliwy i specyficzny marker niedoboru witaminy B12. Stanowi również pewną alternatywę dla i oznaczeń. Poziom homocysteiny nie jest bowiem specyficzny (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), a oznaczenie kwasu metylomalonowego,  jest dosyć skomplikowane i stosunkowo drogie [25].

W przypadku, gdy dysponujemy jedynie oznaczeniem witaminy B12 w surowicy (bez poziomu homocysteiny, czy MMA), warto rozszerzyć diagnostykę o [12] [25]:

• szczegółowy wywiad dietetyczno-lekarski
• badanie morfologii krwi obwodowej – tu stwierdza się m.in. obniżenie poziomu hemoglobiny, zwiększenie objętości krwinek czerwonych, leukopenię z neutropenią, małopłytkowość oraz liczne granulocyty z hipersegmentowanym jądrem.Należy jednak pamiętać, że u znacznej części pacjentów nie występują objawy anemii, dlatego badanie to nie jest specyficzne
• badanie na obecność przeciwciał przeciwko komórkom okładzinowym żołądka i przeciwko czynnikowi wewnętrznemu – w celu potwierdzenia/wykluczenia ch. Addisona-Biermera
• gastroskopię – obserwuje się cechy zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka
• w niektórych przypadkach wskazane może być również wykonanie biopsji szpiku kostnego lub bardziej specjalistycznych badań biochemicznych lub immunologicznych.  

Leczenie i suplementacja

Postępowanie w przypadku niedoboru witaminy B12 uzależnione jest głównie od jego przyczyny. W pierwszej kolejności zaleca się przede wszystkim zwiększenie spożycia produktów bogatych w witaminę B12. Warto włączyć też suplementację, w dawkach dopasowanych do nasilenia objawów i stopnia niedoboru.

U chorych z dużym niedoborem i ciężkimi objawami zaleca się szybkie odbudowanie zapasów kobalaminy, poprzez podawanie wysokich dawek, a następnie leczenie podtrzymujące.

W ciężkich niedoborach witaminy B12 należy zastosować preparaty lecznicze wit. B12 w postaci iniekcji domięśniowych lub głębokich podskórnych w dawce 1000 µg przez 7-14 dni. Następnie leczenie kontynuuje się raz w tygodniu aż do ustąpienia niedokrwistości (zwykle 4-8 tygodni).

Można również rozważyć stosowanie witaminy B12 w postaci doustnej w wysokich dawkach (1000-2000 µg na dobę). Przy braku skuteczności leczenia (po 4-5 dniach powinien być obserwowany wzrost liczby retikulocytów, a po 7 dnia – wzrosty stężenia hemoglobiny), należy zmienić preparat na postać pozajelitową. Normalizacja wspomnianych parametrów powinna nastąpić w ciągu ok. 2 miesięcy. W leczeniu podtrzymującym stosuje się dawkę 1000 µg podskórnie lub 1000-2000 µg doustnie raz w miesiącu [12]. 

Dawkowanie

W randomizowanym badaniu klinicznym, Eussen i wsp. wykazali, że najniższa dawka doustna cyjanokobalaminy, potrzebna do normalizacji łagodnego niedoboru jest ponad 200 razy większa od zalecanego dziennego spożycia (tj. >500 µg) [26]. Wciąż jednak za mało jest szczegółowych badań klinicznych i brakuje wytycznych dotyczących suplementacji.

W praktyce przyjmuje się, że podaż witaminy B12 należy kontynuować do czasu rozwiązania problemu zdrowotnego, który stoi u podstaw niedoboru. W uzasadnionych przypadkach (ch. Addisona-Biermera, inne choroby przewlekłe z zaburzeniami wchłaniania) należy stosować suplementację lub leczenie do końca życia [27]. 

W terapii istotne jest również wdrożenie leczenia przyczynowego niedoboru kobalaminy, a więc np. leczenie zakażenia H. pylori.

Ważne jest również odpowiednie monitorowanie pacjentów w grupie zwiększonego ryzyka niedoboru witaminy B12. Są to osoby po operacji bariatrycznej lub gastrektomii oraz będących na dietach bezmięsnych, zwłaszcza w okresie ciąży i karmienia piersią. Warto rozważyć profilaktyczną suplementację doustną lub pozajelitową [12].

Droga podania (różnice, wskazania)

Badania wykazały, że stosowanie preparatów doustnych i domięśniowych w dużych dawkach daje porównywalne efekty, pod względem powrotu do zdrowia podczas stwierdzonego niedoboru witaminy B12. Przy stosowaniu doustnym, zaleca się dawkowanie 2000 µg kobalaminy codziennie, następnie co tydzień, a następnie co miesiąc. Czas trwania leczenia zależy m.in. od przyczyny niedoboru (np. w anemii złośliwej suplementacja konieczna jest do końca życia).

Wykazano również, że nawet w przypadku anemii złośliwej, możliwe jest skuteczne leczenie niedoboru witaminy B12 za pomocą preparatów doustnych. To pod warunkiem zastosowania odpowiednio wysokich dawek (min. 1000 µg). Wtedy właśnie zachodzi wchłanianie bierne.

 Tylko w rzadkich, genetycznych zaburzeniach przemian witaminy B12 w jej aktywną postać jedyną, wskazaną formą podania jest droga pozajelitowa [8]. W Polsce nie ma oficjalnych wytycznych dotyczących suplementacji witaminy B12. Wskazuje to na bardzo ważną rolę lekarza oraz dietetyka w monitorowaniu stanu pacjenta.

Należy wziąć pod uwagę możliwe czynnika ryzyka wystąpienia niedoboru (m.in. podeszły wiek, dieta bezmięsna, ciąża lub karmienie piersią, stosowane leki), dlatego szczególnie istotny jest prawidłowy wywiad żywieniowo-lekarski.

Należy pamiętać, że wchłanianie witaminy B12 z suplementów jest niewielkie. Dlatego preparaty zawierające jedynie ilość potrzebną na pokrycie dziennego zapotrzebowania są niewystarczające. Lepszym rozwiązaniem wydaje się stosowanie preparatu, zawierającego nawet wielokrotnie większe dawki np. 100 µg.

Biorąc pod uwagę, że witamina B12 jest rozpuszczalna w wodzie, a jej nadmiar wydalany z moczem, ryzyko przedawkowania jest minimalne. Warto jednak prowadzić suplementację w konsultacji z lekarzem lub dietetykiem oraz pod kontrolą parametrów diagnostycznych. 

Podsumowanie

Witamina B12 pełni w organizmie wiele istotnych funkcji, a skutki jej niedoboru mogą mieć poważne konsekwencje zdrowotne. Oprócz stosowania odpowiednio zbilansowanej diety niekiedy konieczne może być wdrożenie suplementacji lub leczenia. W niektórych przypadkach należy kontynuować je do końca życia.

Mając na uwadze istnienie pewnych czynników ryzyka niedoboru warto, aby lekarz lub dietetyk odpowiednio wcześnie wdrożył postępowanie zaradcze. Może obejmować działanie takie jak: zmiana diety lub nawyków żywieniowych, suplementacja.

Ponieważ nie istnieją ogólnie przyjęte wytyczne dotyczące suplementacji w przypadku pacjentów w grupie ryzyka, należy zachować szczególną uwagę. Dawki suplementów należy dobierać indywidualnie i najlepiej pod kontrolą parametrów diagnostycznych.

Bibliografia:

1. Kośmider A, Czaczyk K: Witamina B12 – budowa, biosynteza, funkcje i metody oznaczania, Żywność. Nauka. Technologia. Jakość 2010, 5(72), 17-32.
2. Mziray M, Domagała P, Żuralska R, Siepsiak M: Witamina B12 – skutki niedoboru, zasadność terapii i suplementacji diety u osób w wieku podeszłym, Polski Przegląd Nauk o Zdrowiu 2016, 3, 48, 295-301.
3. Jarosz M, Rychlik E, Stoś K, Charzewska J: Normy żywienia dla populacji Polski i ich zastosowanie, Warszawa, PZH 2020, 230-235.
4. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/vitamin-deficiency-anemia/symptoms-causes/syc-20355025.
5. https://www.nhs.uk/conditions/vitamin-b12-or-folate-deficiency-anaemia.
6. Watanabe F. Vitamin B12 sources and bioavailability. Exp Biol Med (Maywood). 2007, 232(10), 1266-74.
7. O’Leary F, Samman S. Vitamin B12 in health and disease. Nutrients. 2010, 2(3), 299-316.
8. Thakkar K, Billa G. Treatment of vitamin B12 deficiency-methylcobalamine? Cyancobalamine? Hydroxocobalamin?-clearing the confusion. Eur J Clin Nutr. 2015 69(1), 1-2. 
9. Refsum H. Folate, vitamin B12 and homocysteine in relation to birth defects and pregnancy outcome. Br J Nutr. 2001, 85, 109-13
10. Rizzo G, Laganà AS, Rapisarda AM, et al. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 2016, 8(12), 767.
11. Shipton MJ, Thachil J. Vitamin B12 deficiency – A 21st century perspective. Clin Med (Lond). 2015, 15(2), 145-50.
12. Podolak-Dawidziak M: Niedokrwistość z niedoboru witaminy B12, dostęp 10.04.2022: https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.15.1.4. 
13. Bor MV, Lydeking-Olsen E, Møller J, Nexø E. A daily intake of approximately 6 microg vitamin B-12 appears to saturate all the vitamin B-12-related variables in Danish postmenopausal women. Am J Clin Nutr. 2006, 83(1), 52-8.
14. Rozgony NR, Fang C, Kuczmarski MF, Bob H. Vitamin B(12) deficiency is linked with long-term use of proton pump inhibitors in institutionalized older adults: could a cyanocobalamin nasal spray be beneficial? J Nutr Elder. 2010 Jan;29(1):87-99.
15. Ahmed MA: Metfromin and Vitamin B12 deficiency: Where do we stand?. J Pharm Pharm Sci 2016, 19, 3, 382-398.
16. Damião CP, Rodrigues AO, Pinheiro MF, Cruz RA Filho, Cardoso GP, Taboada GF, Lima GA: Prevalence of vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients using metformin: a cross-sectional study. Sao Paulo Med J. 2016, 134(6), 473-479.
17. Htut TW, Thein KZ, Oo TH. Pernicious anemia: Pathophysiology and diagnostic difficulties. J Evid Based Med. 2021, 14(2), 161-169.
18. Vezzoli A, Dellanoce C, Caimi TM, Vietti D, Montorsi M, Mrakic-Sposta S, Accinni R: Influence of Dietary Supplementation for Hyperhomocysteinemia Treatments. Nutrients. 2020, 30, 12(7):1957. 
19. Ostrakhovitch EA, Tabibzadeh S: Homocysteine and age-associated disorders. Ageing Res Rev. 2019, 49, 144-164. [abstrakt].
20. Clarke R, Smith AD, Jobst KA, Refsum H, Sutton L, Ueland PM: Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease. Arch Neurol. 1998, 55(11), 1449-55.
21. Boxmeer JC, Macklon NS, Lindemans J, Beckers NG, Eijkemans MJ, Laven JS, Steegers EA, Steegers-Theunissen RP. IVF outcomes are associated with biomarkers of the homocysteine pathway in monofollicular fluid. Hum Reprod. 2009, 24(5), 1059-66.
22. Dubaj C, Czyż K, Furmaga-Jabłońska W: Vitamin B12 deficiency as a cause of severe neurological symptoms in breast fed infant – a case report. Ital J Pediatr. 2020, 30, 46(1):40.
23. Schneede J, Ueland PM. Novel and established markers of cobalamin deficiency: complementary or exclusive diagnostic strategies. Semin Vasc Med. 2005, 5(2), 140-55. 
24. Miller JW, Garrod MG, Rockwood AL, Kushnir MM, Allen LH, Haan MN, Green R. Measurement of total vitamin B12 and holotranscobalamin, singly and in combination, in screening for metabolic vitamin B12 deficiency. Clin Chem. 2006, 52(2), 278-85. 
25. Hvas AM, Nexo E. Holotranscobalamin as a Predictor of Vitamin B12 Status. 2003, 41(11), 1489-1492. 
26. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WH, van Staveren WA. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005, 23, 165(10), 1167-72. 
27. Dali-Youcef N, AndrèsE. An update on cobalamin deficiency in adults, Q J Med 2009, 102, 1, 17–28.