FGIDs – zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego

Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego (ang. Functional Gastrointestinal Disorders, FGIDs), reprezentowane między innymi przez dyspepsję czynnościową (ang. Functional Dyspepsia, FD) oraz zespół jelita nadwrażliwego (ang. Irritable Bowel Syndrome, IBS) w ujęciu kryteriów rzymskich III to przewlekłe, idiopatyczne schorzenia objawiające się zaburzeniami gastrojelitowymi, u podłoża których nie leżą zmiany organiczne (1).  W najnowszych, IV kryteriach rzymskich (2), FD i IBS to zaburzenia interakcji jelitowo-mózgowych, co odzwierciedla kluczową rolę bakterii jelitowych w patogenezie FGIDs. Mikrobiota jelitowa zajmuje bowiem czołowe miejsce w strukturze i funkcji osi mózgowo-jelitowej będącej dwukierunkowym szlakiem wymiany sygnałów neuralnych i biochemicznych pomiędzy centralnym układem nerwowym (CUN), a przewodem pokarmowym (3). Bariera jelitowa, w której skład wchodzi mikrobiota jest zatem punktem uchwytu dla potencjalnych interwencji terapeutycznych w FGIDs (4).

Bariera jelitowa

Bariera jelitowa to fizyczna struktura obecna w jelicie, w skład której wchodzą mikrobiota jelitowa, pojedyncza warstwa komórek nabłonkowych oraz elementy układu immunologicznego związanego z błonami śluzowymi (ang. Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT), układ krwionośny, chłonny i nerwowy (5,6).

Mikrobiota jelita cienkiego

Główne czynności jelita odbywają się w jego pierwszej części, stąd bariera jelita cienkiego zasługuje na szczególną uwagę. Mikrobiota jelita cienkiego jest stosunkowo mało liczebna (10²-10⁷ jtk/g treści) co wynika z obecności żółci i szybkiego pasażu treści pokarmowych. Jej skład jest trudny do ustalenia, z uwagi na ograniczoną dostępność materiału oraz dynamiczne zmiany liczebności mikroorganizmów jelitowych.  Ustalono, że Streptococcus i Veillonella reprezentują największą populację mikrobioty jelita cienkiego, z kolei zawartość rodzajów Lactobacillus, Clostridium, Escherichia i Turicibacter  są zmienne osobniczo (7–10). Również nie do końca poznane zostały funkcje mikrobioty JC. Badania wskazują, że ten ekosystem odpowiada za procesy fermentacji cukrów, produkcję biotyny i kobalaminy oraz syntezę wolnych aminokwasów (8,10).

Tight junctions

Integralność bariery jelitowej zależną od homeostazy mikrobioty jelita cienkiego, regulują też połączenia pomiędzy komórkami pojedynczej warstwy nabłonka jelitowego, w tym tzw. tight junctions (TJ) zapewniające selektywny, międzykomórkowy transport antygenów znajdujących się w świetle jelita (5,11). TJ to kompleksy utworzone z 4 przezbłonowych białek: klaudyn, okludyn, białek adhezyjnych (ang. junctional adhesion molecules, JAM) i tricellulin, które kontaktują cytozol z białkami zonula occludens (ZO-1, ZO-2, ZO-3). Wewnątrzkomórkowe domeny TJ połączone są z cytoszkieletem komórek nabłonka jelitowego, co zapewnia rozluźnianie struktury złączy i transport okołokomórkowy (12).

Wyniki badań na temat zaburzeń

Wyniki badań naukowych dowodzą, że zaburzenia na każdym z poziomów bariery jelitowej, tj. dysbioza, zwiększona przepuszczalność jelitowa i w konsekwencji przewlekły, na poziomie mikroskopowym, stan zapalny błony śluzowej dwunastnicy (aktywacja GALT) stanowią o podłożu organicznym FD oraz IBS (13–20). Choć nadal liczba badań w tym zakresie jest niewielka, to wiadomo, że sterowanie składem mmikrobioty jelitowej przynajmniej częściowo przywraca integralność bariery jelitowej, co u pacjenta może ograniczać intensywność odczuwanych dolegliwości.

Probiotykoterapia przy FGIDs

Aktualnie wiadomo już, że probiotykoterapia przynosi wymierne korzyści dla pacjentów z FGIDs. Udowodniono to w niezależnych badaniach klinicznych, ale również przeglądach systematycznych z metaanalizą. Według medycyny opartej na faktach metaanalizy to prace o najwyższym poziomie dowodowości, na podstawie których tworzone są rekomendacje w medycynie. Autorzy jednej z najnowszych prac tego typu oceniali skuteczność probiotykoterapii w łagodzeniu osiowych objawów IBS. Dokonali oni metaanalizy wyników 6 klinicznych badań randomizowanych, wspólnie oceniając wpływ probiotykoterapii w grupie 440 pacjentów, w tym u 167 dzieci.

Badacze dowiedli, że wybrane szczepy probiotyczne z rodzaju Lactobacillus mogą łagodzić objawy IBS. Wartość ryzyka względnego (ang. Relative risk, RR) dla poprawy objawów  wynosiła 7.69 co oznacza, że poprawa stanu klinicznego jest ponad 7-krotnie bardziej prawdopodobna u osób przyjmujących probiotyk w porównaniu do osób nie korzystających z takiej suplementacji (21). W innej pracy, poddano ocenie wyniki 24 badań klinicznych przeprowadzonych w grupie 1793 pacjentów z IBS wysuwając podobne wnioski. Blisko dwukrotnie większe prawdopodobieństwo redukcji bólów brzucha, oraz ponad dwukrotnie dla wszystkich objawów schorzenia dotyczyło osób przyjmujących preparaty probiotyczne (22)

Bibliografia:

1. Drossman DA. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology. 2006 Apr;130(5):1377–90.
2. Drossman DA, Hasler WL. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology. 2016 May;150(6):1257–61.
3. Moser G, Fournier C, Peter J. Intestinal microbiome-gut-brain axis and irritable bowel syndrome. Wien Med Wochenschr. 2018 Mar;168(3–4):62–6.
4. Quigley EMM. The Gut-Brain Axis and the Microbiome: Clues to Pathophysiology and Opportunities for Novel Management Strategies in Irritable Bowel Syndrome (IBS). J Clin Med. 2018 Jan 3;7(1).
5. Marlicz W, Yung DE, Skonieczna-Żydecka K, Loniewski I, van Hemert S, Loniewska B, et al. From clinical uncertainties to precision medicine: the emerging role of the gut barrier and microbiome in small bowel functional diseases. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct;11(10):961–78.
6. Kelly JR, Kennedy PJ, Cryan JF, Dinan TG, Clarke G, Hyland NP. Breaking down the barriers: the gut microbiome, intestinal permeability and stress-related psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015;9:392.
7. Oh PL, Martínez I, Sun Y, Walter J, Peterson DA, Mercer DF. Characterization of the ileal microbiota in rejecting and nonrejecting recipients of small bowel transplants. Am J Transplant. 2012 Mar;12(3):753–62.
8. Zoetendal EG, Raes J, van den Bogert B, Arumugam M, Booijink CCGM, Troost FJ, et al. The human small intestinal microbiota is driven by rapid uptake and conversion of simple carbohydrates. ISME J. 2012 Jul;6(7):1415–26.
9. Hartman AL, Lough DM, Barupal DK, Fiehn O, Fishbein T, Zasloff M, et al. Human gut microbiome adopts an alternative state following small bowel transplantation. Proc Natl Acad Sci USA. 2009 Oct 6;106(40):17187–92.
10. El Aidy S, van den Bogert B, Kleerebezem M. The small intestine microbiota, nutritional modulation and relevance for health. Curr Opin Biotechnol. 2015 Apr;32:14–20.
11. Vancamelbeke M, Vermeire S. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Sep;11(9):821–34.
12. Lee SH. Intestinal permeability regulation by tight junction: implication on inflammatory bowel diseases. Intest Res. 2015 Jan;13(1):11–8.
13. Zhong L, Shanahan ER, Raj A, Koloski NA, Fletcher L, Morrison M, et al. Dyspepsia and the microbiome: time to focus on the small intestine. Gut. 2017;66(6):1168–9.
14. Tan VPY, Liu KSH, Lam FYF, Hung IFN, Yuen MF, Leung WK. Randomised clinical trial: rifaximin versus placebo for the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2017;45(6):767–76.
15. Mujagic Z, de Vos P, Boekschoten MV, Govers C, Pieters H-JHM, de Wit NJW, et al. The effects of Lactobacillus plantarum on small intestinal barrier function and mucosal gene transcription; a randomized double-blind placebo controlled trial. Sci Rep. 2017 Jan 3;7:40128.
16. Vanheel H, Vicario M, Vanuytsel T, Van Oudenhove L, Martinez C, Keita ÅV, et al. Impaired duodenal mucosal integrity and low-grade inflammation in functional dyspepsia. Gut. 2014 Feb;63(2):262–71.
17. Giamarellos-Bourboulis E, Tang J, Pyleris E, Pistiki A, Barbatzas C, Brown J, et al. Molecular assessment of differences in the duodenal microbiome in subjects with irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol. 2015;50(9):1076–87.
18. Chung C-S, Chang P-F, Liao C-H, Lee T-H, Chen Y, Lee Y-C, et al. Differences of microbiota in small bowel and faeces between irritable bowel syndrome patients and healthy subjects. Scand J Gastroenterol. 2016;51(4):410–9.
19. Martínez C, Vicario M, Ramos L, Lobo B, Mosquera JL, Alonso C, et al. The jejunum of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome shows molecular alterations in the tight junction signaling pathway that are associated with mucosal pathobiology and clinical manifestations. Am J Gastroenterol. 2012 May;107(5):736–46.
20. Vicario M, González-Castro AM, Martínez C, Lobo B, Pigrau M, Guilarte M, et al. Increased humoral immunity in the jejunum of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome associated with clinical manifestations. Gut. 2015 Sep;64(9):1379–88.
21. Tiequn B, Guanqun C, Shuo Z. Therapeutic effects of Lactobacillus in treating irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Intern Med. 2015;54(3):243–9.
22. Didari T, Mozaffari S, Nikfar S, Abdollahi M. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: Updated systematic review with meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015 Mar 14;21(10):3072–84.