Zespół Cushinga – objawy, przyczyny, leczenie

Harvey Cushing był pionierem neurochirurgii z pierwszych dekad XX wieku. W 1932 roku opisał wyniki kliniczne, które wskazywały na związek między pewnymi cechami fizycznymi a specyficznym guzem przysadki [1]. Początkowo określał to jako zespół „wielogruczołowy”, objawiający się nieprawidłowym działaniem wielu gruczołów. Jakiś czas później, na część swojego odkrywcy, zespół wielogruczołowy został nazwany zespołem lub chorobą Cushinga. Różnica między nimi zależy od lokalizacji źródła problemu [2]. Czym jest zespół Cushinga, jakie są jego objawy i przyczyny?

Czym jest zespół Cushinga?

Zespół Cushinga jest to zespół objawów powodowanych przez utrzymujący się nadmiar glikokortykosteroidów (GKS, glucocorticosteroids). Niezależnie od przyczyny, prowadzi do wystąpienia charakterystycznych objawów [3]. Glikokortykoidy naturalne są hormonami produkowanymi przez nadnercza. Kontrolują przemiany węglowodanów, tłuszczów i białek.

Głównym przedstawicielem jest kortyzol, który wykazuje bezpośrednie działanie na tkanki. Nadmiar GKS powoduje poważne dysfunkcje metaboliczne. Kortyzol pobudza łaknienie, gromadzenie tłuszczu i jego mobilizację. Hamuje także antylipolityczne działanie insuliny w adipocytach, co prowadzi do zwiększenia masy ciała [4] . Wyróżnić można także glikokortykosteroidy syntetyczne, znajdujące zastosowanie jako leki przeciwzapalne, przeciwalergiczne i immunosupresyjne [5]. Stanowią one główną przyczynę występowania zespołu Cushinga. 

Częstość występowania choroby

Zespół Cushinga nie występuje często. Szacuje się, że od 40 do 70 ludzi na milion choruje na endogenny ZC. Najczęściej dotyka osoby dorosłe, w wieku od 30. do 50. roku życia. Może jednak także wystąpić u dzieci. Kobiety są 3 razy bardziej narażone na pojawienie się zespołu Cushinga [10]. 

Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Żeby lepiej zrozumieć przyczyny powstawania zespołu Cushinga, należy najpierw zapoznać się z funkcjonowaniem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal axis). Jest to układ hormonalny, który składa się z licznych wzajemnych powiązań czynnościowych i strukturalnych pomiędzy podwzgórzem, przysadką mózgową i gruczołem nadnerczowym [6].

Glikokortykoidy (GKS) są niezbędne do utrzymania homeostazy organizmu. Umożliwiają  reagowanie i radzenie sobie ze stresem, zarówno fizycznym, jak i emocjonalnym. Głównym GKS jest kortyzol, wydzielany przez korę nadnerczy. Jest uwalniany w cyklu pulsacyjnym i dobowym. Jego synteza jest regulowana przez podwzgórze i przysadkę. 

Podwzgórze w wyniku reakcji na zmiany w środowisku zewnętrznym i wewnętrznym wydziela hormon kortykoliberynę (CRH). CRH jest uwalniana do przysadki, gdzie wyzwala uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) do krwi. ACTH oddziałuje na korę nadnerczy, inicjując syntezę kortyzolu [7].

Kiedy stężenie kortyzolu we krwi ulega zwiększeniu, na zasadzie sprzężenia zwrotnego ujemnego, dochodzi do hamowania wytwarzania kortykoliberyny i adrenokortykotropiny. Nadmiar kortyzolu jest nazywany hiperkortyzolemią, prowadzi do zaburzeń homeostazy organizmu i rozwoju zespołu Cushinga [11]. 

Jakie są przyczyny pojawiania się zespołu Cushinga?

Przyczyny można podzielić na endogenne i egzogenne. Egzogenne, inaczej jatrogenne, spowodowane są długotrwałym przyjmowaniem glikokortykosteroidów z zewnątrz, czyli w postaci leków glikokortykosteroidowych. Jest to najczęstsza przyczyna występowania zespołu Cushinga.

Endogenny (niejatrogenny) ZC jest wynikiem zwiększonego wytwarzania kortyzolu przez nadnercza. Można wyróżnić przyczyny endogenne ACTH-zależne i ACTH-niezależne.

W większości przypadków (80-85%) występuje zespół Cushinga zależny od adrenokortykotropiny. Zazwyczaj rozwija się on na skutek nadmiernej produkcji ACTH przez gruczolaki przysadki. W takim przypadku ZC nazywany jest chorobą Cushinga (CC). Szacuje się, że CC stanowi aż 70% endogennego zespołu Cushinga. ACTH-zależny ZC może być także wywołany przez zespół ektopowego wydzielania adrenokortykotropiny i kortykoliberyny. Może być też związany z obustronnym wieloguzkowym przerostem kory nadnerczy.

Zespół Cushinga ACTH-niezależny występuje dużo rzadziej (15-20%) i jest związany z nadmierną produkcją kortyzolu spowodowaną guzami nadnerczy. Bardzo rzadkimi przyczynami mogą być: pierwotny pigmentowany drobnoguzkowy przerost nadnerczy (PPNAD), zespół McCune’a i Albrighta oraz obustronny wieloguzkowy przerost nadnerczy (AIMAH). Występowanie ACTH-niezależnego zespołu Cushinga, spowodowanego tymi chorobami jest jednak naprawdę nieczęste [3]. 

Można wyróżnić także cykliczny zespół Cushinga, którego przyczyny są takie same, jak w klasycznej postaci choroby. Charakteryzuje się on naprzemiennymi okresami wzrostu i spadku poziomu stężenia kortyzolu we krwi [8]. 

Objawy kliniczne

Obraz kliniczny zespołu Cushinga może być różny w zależności od zakresu i czasu trwania hiperkortyzolemii. Większość objawów jest niespecyficzna i występuje powszechnie w populacji ogólnej. Dlatego przy łagodnej lub cyklicznej postaci choroby, można nie połączyć ich z zespołem Cushinga. W przypadku silnego nadmiaru kortyzolu dochodzi do rozwoju typowych dla ZC objawów [9].

Charakterystycznymi objawami zespołu Cushinga są: 

• zwiększenie masy ciała z charakterystycznym centralnym rozkładem tkanki tłuszczowej: na twarzy („księżyc w pełni”), w okolicy brzucha i karku („kark bawoli”);
• zanik mięśni proksymalnych kończyn dolnych i obręczy barkowej (tzw. szczupłość kończyn);
• zmiany skórne, takie jak: żywoczerwone, sine rozstępy, rumień twarzy (plethora), nadmierna pigmentacja, trądzik, obrzęki, wylewy podskórne;
• hirsutyzm;
• łatwe męczenie się;
• podwyższone ciśnienie tętnicze, bóle głowy;
• depresja, psychozy, chwiejność emocjonalna, senność;
• bóle kostne, patologiczne złamania;
• nadmierne pragnienie i wielomocz;
• nawracające infekcje;
• zaburzenia miesiączkowania, osłabienie lub zanik libido, impotencja;
• zaburzenia widzenia;
• bóle brzucha, zgaga;

U dzieci zespół Cushinga może przejawiać się opóźnieniem lub zahamowaniem wzrostu, wczesnym pojawieniem się owłosienia płciowego, androgenizacją, opóźnieniem rozwoju gruczołów piersiowych i późnym wystąpieniem pierwszej miesiączki [3]. 

W jaki sposób stawiana jest diagnoza?

Ze względu na niejednolitość występujących objawów zdarza się, że pacjenci są kierowani do wielu różnych specjalistów. Dzieje się tak szczególnie w przypadku krótkotrwałego nadmiaru kortyzolu. ZC może być mylony z zespołem policystycznych jajników (PCOS) lub z zespołem metabolicznym. Przy długotrwałej hiperkortyzolemii objawy są charakterystyczne, postawienie odpowiedniej diagnozy jest znacznie prostsze [10]. 

Jednym z badań diagnostycznych jest 24-godzinny test wolnego kortyzolu w moczu. Jest to dobre badanie przesiewowe. Mimo że wykazuje dużą dokładność, zdarzają się błędy w pomiarach, dlatego niezbędne jest kilkukrotne powtórzenie testu. Nie powinno to być jedyne badanie potwierdzające zespół Cushinga. 

Innym testem pierwszego rzutu jest oznaczenie stężenia wolnego kortyzolu w ślinie późnym wieczorem. Badanie to lepiej odzwierciedla stężenie kortyzolu we krwi niż stężenie całkowitego kortyzolu w osoczu. Wykazuje czułość na poziomie 93%, a jego specyficzność jest bliska 100%. Warto jednak zaznaczyć, że mimo to, należy potwierdzić ten test inną metodą. 

Kolejnym badaniem jest test hamowania 1 mg deksametazonu (DXM). Polega na podaniu małej dawki glikokortykosteroidu przed snem (między godziną 23 a 24) i oznaczeniu stężeniu kortyzolu we krwi na czczo (między godziną 8 a 9) następnego dnia. Obniżenie stężenia kortyzolu wyklucza ZC. Ta metoda charakteryzuje się wysoką czułością (98%), ale stosunkowo niską swoistością (88%) [3].

Test hamowania 2 mg deksametazonu jest badaniem przesiewowym drugiego rzutu. O prawidłowym stanie zdrowia świadczy spadek dobowego wydzielania kortyzolu wolnego wydalanego z moczem oraz zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Metoda ta wykazuje podobną wiarygodność co test z mniejszą dawką DXM [3].

Różnicowanie zespołu Cushinga

Ważne jest, aby po wykryciu ZC poznać przyczynę podwyższonego kortyzolu, w celu dobrania odpowiedniego leczenia. 

Pierwszym krokiem w diagnostyce różnicowej zespołu Cushinga jest oznaczenie adrenokortykotropiny w osoczu. W ACTH-niezależnym ZC stężenie adrenokortykotropiny może być poniżej lub w dolnej granicy normy. W chorobie Cushinga stężenie ACTH jest zazwyczaj podwyższone lub w normie. Adrenokortykotropina cechuje się dobową zmiennością wydzielania do krwi, a także wykazuje epizodyczne i cykliczne wydzielanie. Dlatego też, wartości poziomu ACTH należy interpretować wraz z innymi badaniami czy objawami. 

Znaczącym testem pomocnym w różnicowaniu ZC jest test hamowania 8 mg deksametazonu. U pacjentów z chorobą Cushinga występuje zmniejszenie wydalania kortyzolu z moczem i jego poziomu we krwi. Brak hamowania wydzielania kortyzolu świadczy o nieprawidłowym funkcjonowaniu nadnerczy. Wskazuje to na nadnerczowy zespół Cushinga lub ektopową syntezę adrenokortykotropiny. 

Kolejną metodą jest test stymulacyjny z kortykoliberyną (CRH). U ludzi zdrowych i pacjentów z CC powoduje wzrost wydzielania ACTH. Brak odpowiedzi na CRH wskazuje na zespół Cushinga ACTH-niezależny.

Innymi testami, które mogą być potencjalnie użyteczne w różnicowaniu ZC są: test z wazopresyną, test z metopironem oraz badanie wykorzystujące hormon wzrostu (GH) [3].

Jak przebiega leczenie zespołu Cushinga?

Leczenie zespołu Cushinga jest zależne od przyczyny, może obejmować zabieg chirurgiczny, chemioterapię, radioterapię oraz stosowanie leków obniżających kortyzol. W przypadku ZC egzogennego należy stopniowo zmniejszać dawkę przyjmowanych glikokortykosteroidów, a w miarę możliwości zmienić lek na inny. 

W przypadku guza przysadki najskuteczniejszą metodą jest operacyjne usunięcie guza. Zabieg ten wykazuje wysoką skuteczność (90%), a w przypadku nieosiągnięcia efektów może być powtórzony. Często stosuje się także radioterapię wraz z lekami obniżającymi  stężenie kortyzolu.

Przy ektopowych nowotworach wydzielających ACTH pierwszą metodą leczenia również jest zabieg operacyjny. Jeżeli guz jest rakowy, stosuje się chemioterapię lub radioterapię. Częścią terapii mogą być leki obniżające kortyzol. W przypadku kiedy powyższe metody nie przyniosą oczekiwanych efektów, konieczne jest usunięcie nadnerczy.

Jeżeli przyczyną zespołu Cushinga jest guz nadnerczy, leczenie polega na usunięciu gruczołów nadnerczowych wraz z guzem. W takiej sytuacji, konieczne jest przyjmowanie do końca życia leków zastępujących kortyzol [10].

Czy dieta ma znaczenie w zespole Cushinga?

Dieta, w tym przypadku, nie ma takiego znaczenia, jak w innych chorobach endokrynologicznych. Nie da się zapobiec występowaniu zespołu Cushinga za pomocą odpowiedniego żywienia. Warto jednak pamiętać, że prawidłowo zbilansowana dieta może być pomocna w redukcji objawów charakterystycznych dla ZC. Odpowiedni sposób żywienia może poprawić parametry biochemiczne związane z gospodarką lipidową i glukozowo-insulinową. Kluczową rolę pełni postawienie właściwej diagnozy i dobór terapii. 

Warto nadmienić, że badacze mimo to szukają możliwych schematów żywienia, które mogłyby być pomocne. Jedną z takich ścieżek jest dieta niskowęglowodanowa. Badanie przypadku z Metabolites [12] wzięło pod lupę dietę ketogeniczną. Warto zauważyć, że ten rodzaj diety może początkowo maskować hiperkortyzolemię – przyp. redakcji

Podsumowanie

Zespół Cushinga jest stosunkowo rzadką chorobą, powodowaną przez nadmierny poziom glikokortykosteroidów we krwi. Wysokie stężenie GKS może wynikać z przyczyn wewnątrzpochodnych i zewnątrzpochodnych. Najczęściej zespół Cushinga ma podłoże egzogenne i jest spowodowany przewlekłym przyjmowaniem leków z grupy glikokortykosteroidów.

Endogenny ZC występuje znacznie rzadziej. Objawy długotrwałego zespołu Cushinga są charakterystyczne, jednak przy łagodnej postaci choroby diagnoza często jest stawiana nieprawidłowo. Lekarze posługują się wieloma testami diagnostycznymi w celu rozpoznania przyczyn choroby. Metody terapii są dostosowane do źródła problemu. W przypadku ZC spowodowanego czynnikami wewnętrznymi najczęściej wykonuje się zabiegi operacyjne, usuwające guza przysadki lub nadnerczy. Leczenie egzogennego zespołu Cushinga polega na stopniowym zmniejszaniu dawki przyjmowanych leków. 

Bibliografia:

1. Britannica, T. Editors of Encyclopaedia (2021, August 5). Cushing syndrome. Encyclopedia Britannica. https://www.britannica.com/science/Cushing-syndrome
2. Epstein, R. (2019). Pobudzeni. Skąd się wzięły hormony i jak kontrolują w zasadzie wszystko (s. 66). Warszawa: Wydawnictwo Marginesy.
3. Karczewska-Kupczewska, M., Myśliwiec, J., & Górska, M. (2006). Aktualne poglądy na diagnostykę zespołu Cushinga. Endokrynologia Polska, 57(5), 546-559.
4. Krauss, H. (red.), (2019). Fizjologia Żywienia (s. 152). Warszawa: PZWL Wydawnictwo Lekarskie. 
5. Kaszuba, A., Pastuszka, M., & Kaszuba, A. (2009). Miejscowe glikokortykosteroidy w leczeniu chorób skóry-zalecane standardy postępowania. Forum Medycyny Rodzinnej (Vol. 3, No. 5, s. 347-358). 
6. Oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) – NeuroExpert. Pobrano 29 Kwietnia 2022, z https://neuroexpert.org/wiki/os-hpa/ 
7. Papadimitriou, A., & Priftis, K. N. (2009). Regulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Neuroimmunomodulation, 16(5), 265-271.
8. Kiałka, M., Doroszewska, K., Mrozińska, S., Milewicz, T., & Stochmal, E. (2015). Cykliczny zespół Cushinga: rzadki czy rzadko rozpoznawany?. Przegląd Lekarski, 72(2).
9. Nieman, L. K. (2015). Cushing’s syndrome: update on signs, symptoms and biochemical screening. European journal of endocrinology, 173(4), M33-M38.
10. Cushing’s Syndrome | NIDDK. (2018). Pobrano 29 Kwietnia 2022, z https://www.niddk.nih.gov/health-information/endocrine-diseases/cushings-syndrome?dkrd=hispt0295#howCommon
11. Jonczyk, P. (2014). Symptomatologia zespołu Cushinga. Endokrynologia Pediatryczna, 13(1(46), 41-51.
12. Dugandzic, M. K., Pierre-Michel, E. C., & Kalayjian, T. (2022). Ketogenic Diet Initially Masks Symptoms of Hypercortisolism in Cushing’s Disease. Metabolites, 12(11), 1033. https://doi.org/10.3390/metabo12111033

• Data pierwotnej publikacji: 18.05.2022
• Data ostatniej aktualizacji o wyniki badań: 12.11.2022