Zonulina. Interpretacja i zastosowanie jako wskaźnik zaburzeń pracy jelit

Nabłonek jelitowy uczestniczy w trawieniu i wchłanianiu składników odżywczych. Stanowi także tak zwaną barierę jelitową. Połączenia ścisłe między komórkami umożliwiają transport substancji ze światła jelita (tzw. drogą parakomórkową). Absorbowane molekuły mogą być wchłaniane bez przejścia przez enterocyty. Są to komórki nabłonka jelitowego, których gęsta cytoplazma mogłaby utrudniać transport. Prawidłowo działające międzykomórkowe połączenia ścisłe w jelitach chronią organizm przed wnikaniem patogenów, toksyn oraz czynników prozapalnych do krwiobiegu [1, 2]. Zniszczenie bariery jelitowej sprzyja także przenikaniu do krwi antygenów, co w konsekwencji stymuluje odpowiedź immunologiczną [3].

Czym jest zonulina?

Zonulina jest białkiem uwalnianym przez komórki nabłonka jelitowego oraz hepatocyty (komórki wątroby). Swoją strukturą przypomina toksynę wydzielaną przez przecinkowca cholery (Vibrio cholerae). Zonulina reguluje funkcje połączeń ścisłych (barierowych) w jelitach. W konsekwencji odpowiada za transport jonów, płynów, makromolekuł i komórek układu odpornościowego między światłem jelita a krwiobiegiem [1, 2]. Zonulina jest także prekursorem białka ostrej fazy – haptoglobiny [4].

Zonulina najprawdopodobniej jest jednym z elementów wrodzonej odporności organizmu. Zwiększenie jej wydzielania powoduje odwracalne otwarcie połączeń ścisłych, a tym samym wzrost przepuszczalności bariery jelitowej. Nadmierna ilość zonuliny koreluje ze stanem zapalnym w jelitach, celiakią, cukrzycą typu I czy chorobą Leśniowskiego-Crohna. Mechanizm działania zonuliny nie jest jeszcze do końca poznany. Może ona okazać się pomocna w diagnostyce tzw. nieszczelności jelit, stanów zapalnych jelit czy chorób autoimmunologicznych [1, 5].

Zonulina w diagnostyce. Badanie laboratoryjne

Zonulina może znaleźć zastosowanie jako marker zaburzonej bariery jelitowej, współwystępującej z chorobami neurodegeneracyjnymi, autoimmunologicznymi i nowotworowymi. Oznacza się ją we krwi lub w stolcu. Badanie laboratoryjne obejmuje testy immunoenzymatyczne ELISA, które umożliwiają wykrycie przeciwciał przeciwko zonulinie [2].

Zonulina — laboratoryjne badanie diagnostyczne przepuszczalności jelit w różnych jednostkach chorobowych

Zwiększona przepuszczalność bariery jelitowej często współwystępuje z innymi stanami chorobowymi. Przypuszcza się, że zespół nieszczelnego jelita poprzedza wystąpienie choroby podstawowej [6].

Zwiększone stężenie zonuliny dodatnio koreluje z m.in. z BMI, masą tkanki tłuszczowej oraz obwodem talii i bioder [7]. Zonulina bierze udział także w patogenezie nieswoistych chorób zapalnych jelit – chorobie Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia jelita grubego [5].

Stężenie zonuliny może być podwyższone w przebiegu chorób metabolicznych — cukrzycy typu I i II oraz niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby (u dzieci). Wysokie stężenie markera dodatnio koreluje z ilością tłuszczu w wątrobie, a ujemnie z insulinowrażliwością [2, 5]. Badania sugerują, że zonulina jest jednym z czynników biorących udział w insulinooporności, występującej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników (PCOS – ang. polycystic ovary syndrome) [8].

Oznaczenie stężenie zonuliny w połączeniu z wywiadem klinicznym może stać się postępowaniem umożliwiającym odróżnienie nieceliakalnej nadwrażliwości na gluten od biegunkowej postaci zespołu jelita nadwrażliwego. Opracowanie odpowiedniego postępowania diagnostycznego w przypadku tych jednostek chorobowych pozwoli na wdrożenie diety bezglutenowej jedynie u osób z nadwrażliwość na gluten (bez niepotrzebnego wdrożenia diety bezglutenowej u osób z zespołem jelita nadwrażliwego) [9].

Zwiększone stężenie haptoglobiny, której prekursorem jest zonulina, odnotowano u osób ze schizofrenią. Zonulina prawdopodobnie wpływa także na przepuszczalność bariery krew-mózg, co sprzyja wystąpieniu reakcji autoimmunologicznej [3].

Wpływ diety i mikrobioty na uwalnianie zonuliny

Najważniejszymi czynnikami wpływającymi na uwalnianie zonuliny są bakterie jelitowe, zachodni sposób żywienia. U osób z celiakią ważną rolę odgrywa także gliadyna (białko wchodzące w skład glutenu). Kontakt bakterii takich jak Eschericha coli (zarówno typy wchodzące w skład flory fizjologicznej, jak i szczepy patogenne) oraz Salmonella z nabłonkiem jelitowym skutkuje uwolnieniem zonuliny z kompleksu (z połączeniami ścisłymi) i wzrost przepuszczalności jelit [5]. Zaobserwowano natomiast, że obecność bakterii z rodzaju Faecalibacterium, wytwarzających kwas masłowy (stanowiący źródło energii dla enterocytów), ograniczała przepuszczalność jelit oraz stan zapalny [7].

Osoby z celiakią, ze względu na inną niż u osób zdrowych ekspresję białek sygnałowych są narażone na wzrost wydzielania zonuliny w wyniku kontaktu z gliadyną. Gliadyna może także wpływać na uwalnianie zonuliny, wraz z prozapalnymi cytokinami z makrofagów [5].

Wpływ na stężenie zonuliny mają także niektóre składniki pokarmowe. Wykazano, że sposób żywienia kobiet z wyższymi stężeniami zonuliny we krwi różnił się istotnie od sposobu żywienia kobiet z niskimi stężeniami markera we krwi. Dieta osób z podwyższonym poziomem zonuliny dostarczała więcej energii, białka, węglowodanów, tłuszczu, witaminy B12 oraz sodu. Związek między dietą, a stężeniem zonuliny jest aktualnie niejasny i potrzeba dalszych badań w tym kierunku [7]. Zwiększonej przepuszczalności jelit mogą także sprzyjać niektóre leki – niesterydowe leki przeciwzapalne (takie jak ibuprofen czy aspiryna) oraz antybiotyki [6].

Ohlosson zbadał wpływ diety Okinawa na stężenie zonuliny w kale. Dieta Okinawa jest modelem żywieniowym zbliżonym do diety śródziemnomorskiej, znanym na świecie ze względu na swoje prozdrowotne właściwości. Nazwa diety pochodzi od japońskiej wyspy Okinawa z archipelagu Riukiu, której mieszkańcy słyną z długowieczności. Co ciekawe, pomimo wielu korzyści zdrowotnych takich jak regulacja sytości, redukcja masy ciała, obniżenie stężenia cholesterolu i trójglicerydów, stosowanie diety powodowało także wzrost uwalniania zonuliny. Badacze sugerują, że wzrost stężenia zonuliny po interwencji dietetycznej mógł być powodem nie tylko składu diety, ale także zwiększonej sekrecji wątrobowej, która była następstwem redukcji masy ciała [4].

Podsumowanie

Rola zonuliny w patogenezie oraz rozwoju chorób nie jest do końca poznana. Zonulina może natomiast w przyszłości znaleźć zastosowanie jako marker przepuszczalności jelit czy też wskaźnik skuteczności leczenia niektórych chorób [2].

Bibliografia:

1. Fasano, A. (2011). Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, autoimmunity, and cancer. Physiol Rev, 91(1): 151-75.
2. Węgrzyn, D., Adamek, K. i Łoniewski, B. (2017). Metody diagnostyki funkcji bariery jelitowej. Przegląd Lekarski, 74(8), 393-398.
3. Karakuła-Juchnowicz, H., Dzikowski, M., Pelczarska, A., Dzikowska, I. i Juchnowicz, D. (2016). Znaczenie zaburzenia osi jelitowo-mózgowej i nadwrażliwości na antygeny pokarmowe w etiopatogenezie schizofrenii. Psychiatr. Pol, 50(4): 747–760.
4. Ohlsson, B. (2019). An Okinawan-based Nordic diet improves glucose and lipid metabolism in health and type 2 diabetes, in alignment with changes in the endocrine profile, whereas zonulin levels are elevated. Exp Ther Med, 17(4):2883-2893.
5. Sturgeon, C. & Fasano, A (2016). Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases. Tissue Barriers, 4(4):e1251384.
6. Drąg, J., Goździalska, A., Knapik-Czajka, M., Matuła, A. i Jaśkiewicz, J. (2017). Nieszczelność jelit w chorobach autoimmunologicznych. Państwo i Społeczeństwo, 17(4), 133-146.
7. Mörkl, S., Lackner, S., Meinitzer, A., Mangge, H., Lehofer, M., Halwachs, B., Gorkiewicz, G., Kashofer, K., Painold, A., Holl, A.K., Bengesser, S.A., Müller, W., Holzer, P. & Holasek, S.J. (2018). Gut microbiota, dietary intakes and intestinal permeability reflected by serum zonulin in women. Eur J Nutr, 57(8):2985-2997.
8. Polak, K., Czyzyk, A., Simoncini, T. & Meczekalski, B. (2016). New markers of insulin resistance in polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest, 40(1):1-8.
9. Barbaro, M.R., Cremon, C., Morselli-Labate, A.M., Di Sabatino, A., Giuffrida, P., Corazza, G.R., Di Stefano, M., Caio, G., Latella, G., Ciacci, C., Fuschi, D., Mastroroberto, M., Bellacosa, L., Stanghellini, V., Volta, U. & Barbara, G. (2020). Serum zonulin and its diagnostic performance in non-coeliac gluten sensitivity. Gut, gutjnl, 319281.