Otyłość i geny. Genetyczne podłoże otyłości

Wszyscy wiedzą o rosnącym problemie otyłości na świecie, zwłaszcza w jego lepiej rozwiniętej części. Gdyby kogoś spytać co stanowi przyczynę otyłości, uzyskano by odpowiedź, że nadmierna podaż energii i niedostateczna aktywność fizyczna. Ta oczywista odpowiedź jest zgodna z prawdą, jednakże okazuje się, że u niektórych osób nieprawidłowy styl życia łatwiej prowadzi do otyłości niż u innych, a przyczyną tego są mutacje i polimorfizmy niektórych genów, związanych głównie z metabolizmem tkanki tłuszczowej. Artykuł ten pozwoli czytelnikowi dowiedzieć się, jak geny mogą wpływać na predyspozycję do otyłości.

Spis treści:

1. Otyłość – definicja i skala problemu
2. Zagrożenia. Choroby towarzyszące otyłości
3. Czynniki niegenetyczne prowadzące do otyłości
4. Czynniki genetyczne prowadzące do otyłości
   1. Otyłość monogenowa
   2. Otyłość poligenowa
   3. Otyłość towarzysząca innym chorobom genetycznym
5. Podsumowanie

Otyłość. Definicja i skala problemu

W krajach rozwiniętych, liczba osób zmagających się z nadwagą lub otyłością rośnie. Problem ten dotyczy całego świata, z wyjątkiem subsaharyjskiego regionu Afryki. Nadwaga to charakterystyczna budowa ciała, w której ilość tkanki tłuszczowej w organizmie przekracza zakres optymalny dla zdrowia.

Otyłość zaś można określić jako nadwagę w takim zakresie, której następstwa są poważne dla zdrowia (Pigeyre i in. 2016, Singh i in. 2016). Nadmierna masa ciała jest szóstym najważniejszym czynnikiem ryzyka, który wpływa na rozwój poważnych chorób. Ponad miliard dorosłych ludzi na świecie zmaga się z tym problemem, z czego otyłość dotyczy 312 milionów ludzi, również ok. 10% dzieci.

Niepokojące prognozy

Szacuje się, że do 2030 r. 38% populacji ludzkiej będzie dotknięta nadwagą, a 20% otyłością (Cieslak i in. 2011, Singh i in. 2017). Problem otyłości dotyczy ok. 35% mieszkańców należących do populacji kaukaskiej i azjatyckiej, natomiast w przypadku Indian Pima czy populacji wysp South Sea Islanders nawet 50%.

W Stanach Zjednoczonych ponad 30% populacji dorosłej zmaga się z otyłością, w Europie 25%, natomiast w Azji mniej niż 5%. W Nowym Świecie problem nadmiernej masy ciała dotyczy nie tylko USA, ok. 30% Meksykanów jest otyła. Niestety nadwaga i otyłość dotyczy nie tylko osób dorosłych, ponieważ ponad 42 mln dzieci na świecie (w wieku poniżej 5 lat) ma nadwagę. W Stanach Zjednoczonych 17% dzieci i młodzieży w wieku 2-19 lat zmaga się z otyłością. W Wielkiej Brytanii 25% mężczyzn i kobiet jest otyłych. W przypadku obu państw co stanowi liczba osób otyłych wzrosła trzykrotnie od 1980 r. (Cattaneo i in. 2010, Shawky i Sadik 2013, Srivastava i in. 2016).

Skąd się bierze otyłość brzuszna

Przyczyną otyłości brzusznej jest napływ kwasów tłuszczowych, cytokin i hormonów do wątroby, co powoduje zaburzenie prawidłowej gospodarki lipidowej tego organu. Efekt cytokin na obwodowe tkanki przy zwiększonej ilości tłuszczowców w komórkach skutkuje spadkiem wrażliwości komórek na insulinę.

Konsekwencją nadmiernej ilości lipidów jest stymulowanie proliferacji naczyń w środkowej warstwie tętnic i apoptoza makrofagów w tej warstwie, a także sekrecja cytokin (Haslam i James 2005, Antuna-Puente i in. 2008). Otyłość przypomina stan zapalny, ponieważ towarzyszy jej zwiększony poziom ekspresji cytokin prozapalnych: białka C-reaktywnego, TNFα, IL-1, IL6 i IL-18 (Singh i in. 2017).

Miary otyłości

Żeby określić, czy pacjent posiada nadmierną masę i ilość tkanki tłuszczowej stosowane są różne miary otyłości. Najpowszechniejszą miarą jest BMI (ang. body mass index, wskaźnik masy ciała), który jest ilorazem masy ciała (wyrażonej w kilogramach) do kwadratu wzrostu (wyrażonego w metrach) i pomnożony przez 100 (Clement i Ferre 2003).

Gdy wartość tego wskaźnika jest większa niż 25, to oznacza nadwagę, po przekroczeniu 30 mówi się o otyłości, a wartość 40 oznacza ciężką otyłość. Dzięki wskaźnikowi BMI można scharakteryzować ogólną otyłość, nie pozwala na rozróżnienie masy tłuszczu w organizmie od masy mięśni (Murugesan i in. 2010).

Do oszacowania centralnej otyłości stosuje się również takie miary jak: obwód talii czy stosunek obwodu talii do bioder (WHR, ang. waist-to-hip ratio). Otyłość brzuszna występuje, gdy wskaźnik ten przekracza 0,85 u kobiet, oraz 0,9 u mężczyzn (Srivastava i in. 2016). O otyłości brzusznej informuje też obwód talii, gdy przekracza on 102 cm u mężczyzn i 88 cm u kobiet (Yang i in. 2007). Na oszacowanie stopnia otyłości pozwala też relatywny wskaźnik masy ciała RBMI (ang. relative body mass index), który stanowi iloraz BMI pacjenta i BMI typowego dla wieku i płci pomnożony przez 100%. Gdy wartość tego wskaźnika przekracza 120% mówi się o otyłości (Cieslak i in. 2013). Rozmieszczenie tłuszczu podskórnego i trzewnego można określić za pomocą metod diagnostyki obrazowej, takich jak: rezonans magnetyczny (MRI, ang. magnetic resonance imaging), tomografia komputerowa (CT, ang. computed tomograpfy) podwójna energetyczna absorbcjometria promieniowania X (DXA, ang. dual X-ray absorbtiometry), i ultrasonografię (Singh i in. 2017).

Choroby towarzyszące otyłości

Hipokrates stwierdził, że otyłość nie jest chorobą, ale jest ona ich zwiastunem. Dzisiejszy stan wiedzy potwierdza opinię tego starożytnego filozofa. Nieleczona otyłość prowadzi ona do wielu poważnych zaburzeń zdrowotnych, takich jak insulinooporność, cukrzyca typu II, otłuszczenie wątroby, zapalenie stawów, choroba Alzheimera w późnym wieku, choroby układu sercowo-naczyniowego, bóle kręgosłupa, niepłodność, bezdech senny, degeneracje dysku lędźwiowego, niektóre rodzaje nowotworów oraz skrócenie długości życia nawet o 10 lat, zależnie od stopnia otyłości.

Otyłość prowadzi również do społecznych problemów, takich jak depresja, stygmatyzacja, a nawet samobójstwo (Haslam i James 2005, Antuna-Puente i in. 2016, Singh i in. 2017). Zachorowalność na choroby towarzyszące otyłości jest dość wysoka w Europie i Ameryce Łacińskiej. Również te choroby są częste w Azji, gdzie wskaźnik otyłości jest mniejszy. W Wielkiej Brytanii 30 tys. osób rocznie umiera z powodu chorób towarzyszących otyłości. Natomiast w Stanach Zjednoczonych otyłość jest częstszym czynnikiem powodującym przedwczesną śmierć niż palenie tytoniu.

Zespół metaboliczny

Wiele chorób towarzyszących otyłości jest związanych z tak zwanym zespołem metabolicznym, któremu towarzyszą insulinooporność, duży obwód talii, nieprawidłowa koncentracja triglicerydów i cholesterolu HDL oraz nadciśnienie. Obecnie 30% ludzi w średnim wieku w krajach rozwiniętych posiada cechy zespołu metabolicznego. Wśród siedemdziesięciolatków częstość wzrasta do 60%. Szacuje się, że u czterdziestolatków otyłość jest czynnikiem odpowiedzialnym za skrócenie długości życia o 7 lat. Oszacowano, że przy wartości wskaźnika BMI równym 25 kg/m2 długość życia zostaje skrócona o 2 lata, a w przypadku dalszego rozpowszechniania się problemu otyłości wartość ta będzie wynosić 5 lat (Haslam i James 2005).

Choroby układu krwionośnego

Schorzeniem towarzyszącym otyłości jest nadciśnienie. Ryzyko nadciśnienia jest pięciokrotnie większe wśród osób otyłych niż u ludzi z prawidłową masą ciała. Problem podwyższonego ciśnienia (przekraczające 140/90 mmHg) dotyczy miliarda ludzi. Szacuje się, że dwie trzecie przypadków nadciśnienia jest związane z nadmierną masą ciała. Dieta może wpływać na zwiększone ciśnienie krwi.

Pokarm bogaty w lipidy, szczególnie nasycone indukuje zwiększone systoliczne i diastoliczne ciśnienie krwi. Podobny efekt powoduje duży udział przetworzonych cukrów w diecie. Nadciśnienie związane z otyłością, prowadzi do innych poważnych chorób: przerostu lewej komory serca, choroby wieńcowej, migotania przedsionków, miażdżycy, niewydolności nerek i choroby naczyń mózgowych.

Otyłość zwiększa również ryzyko wystąpienia chorób układu wieńcowego serca i chorób sercowo-naczyniowych. Wraz ze wzrostem BMI od 21 kg/m2 ryzyko tych chorób zwiększa się 3-6 razy. Z powodu otyłości występuje zwiększenie objętości krwi i tempa pracy serca. Hipertrofia lewej komory serca występuje u 70% otyłych kobiet cierpiących na nadciśnienie, a 14% przypadków niewydolności serca u kobiet i 11% u mężczyzn jest związanych z otyłością.

Wpływ otyłości na funkcje serca jest wypadkową efektów różnych chorób, takich jak: nadciśnienie, dyslipidemia, cukrzyca, większa masa lewej komory serca, dysfunkcja śródbłonka i miażdżyca (Haslam i James 2005, Singh i in. 2017).

Cukrzyca

Istnieje silna korelacja między otyłością a cukrzycą typu II, ponieważ 90% pacjentów chorujących na cukrzycę typu II posiada wskaźnik BMI przekraczający 23 kg/m2. Ryzyko zachorowalności na cukrzycę wzrasta, gdy człowiek już w młodym wieku, szczególnie w dzieciństwie znacząco przybrał na wadze. Ponad 360 milionów ludzi choruje na cukrzycę typu II. U dzieci cukrzyków istnieje większe ryzyko występowania insulinooporności, nadmiernej masy ciała i zachorowania na cukrzycę (Haslam i James 2005, Singh i in. 2017).

Nadmierna masa ciała jest przyczyną 64% przypadków cukrzycy u mężczyzn i 77% u kobiet (Murugesan i in. 2010).

Układ oddechowy

Inna grupa schorzeń, która towarzyszy otyłości, dotyczy układu oddechowego. Istnieje ryzyko wystąpienia oddechowych komplikacji po anastezji u osób otyłych, takich jak infekcje czy niedodma. Nagromadzenie tkanki tłuszczowej wokół szyi może powodować utrudnienia w oddychaniu (obwód szyi równy 43 cm u mężczyzn i 40,5 cm u kobiet).

Innymi następstwami otyłości jest głośne chrapanie czy zespół bezdechu sennego. Ten ostatni jest szczególnie niebezpieczny dla zdrowia, gdyż może prowadzić do innych chorób: nadciśnienia płucnego, niewydolności prawej komory serca, udaru, nadciśnienia oporności na leki i arytmię pracy serca.

Choroby nowotworowe

Kolejną grupą jednostek chorobowych skorelowanych z otyłością są nowotwory. Otyłość jest związana z wieloma typami nowotworów: tarczycy, prostaty, piersi, śluzówki macicy, jajnika i szyjki macicy. Najprostszą metodą zapobiegania chorobom nowotworowym jest utrata nadmiernej masy ciała. Szacuje się, że ok. 10% przypadków śmierci spowodowanych nowotworami u osób niepalących jest spowodowanych przez otyłość.

Według WHO jedna czwarta lub jedna trzecia przypadków nowotworów piersi, okrężnicy, śluzówki macicy, nerek i przełyku jest spowodowana przez nadmierną masę ciała i brak aktywności fizycznej (Haslam i James 2005).

Mechanizm odpowiadający za zależność między nowotworzeniem a otyłością nie jest jasny. Otyłość zwiększa ryzyko rozwoju raka piersi otyłych kobiet po menopauzie, co wydaje się być związany z wysoką koncentracją estrogenów, i ich późniejszą konwersją przez enzym aromatazę, obecnym w tkance tłuszczowej.

Nadmierna ilość żeńskich hormonów płciowych zaburza również oś hormonalną podwzgórze-przysadka mózgowa, przez co zaburza procesy rozrodcze. Skutkuje to występowaniem nieregularnych cykli bez owulacji. Zatem, im większy stopień otyłości, tym bardziej funkcje jajnika są zaburzone.

Przypuszcza się, że z otyłością związanych jest 6% przypadków niepłodności. Nieprawidłowościom koncentracji żeńskich hormonów płciowych często towarzyszy hirsutyzm i zespół policystycznych jajników.

Stawy

Nadmierna masa ciała prowadzi również do bólu stawów i zapalenia stawów kolan, bioder i stawów nadgarstkowo-śródręcznych. Może to być związane z sekrecją cytokin przez trzewną tkankę tłuszczową i ich lokalne działanie w stawach (Haslam i James 2005, Singh i in. 2017).

Zdrowie psychiczne

Otyłość może być związana ze zdrowiem psychicznym pacjentów. W Stanach Zjednoczonych ryzyko wystąpienia depresji wśród otyłych kobiet wynosi 37%, podczas gdy otyli mężczyźni są o 37% mniej narażeni na depresję od zdrowych mężczyzn. Co ciekawe, u mężczyzn również niedowaga może sprzyjać zachorowaniu na depresję (Haslam i James 2005).

Czynniki niegenetyczne prowadzące do otyłości

Otyłość jest zależna od czynników środowiskowych, głównie od niewłaściwej diety, bogatej w sacharydy i tłuszcze. Może także wynikać z siedzącego trybu życia oraz niedostatecznej aktywności fizycznej (Clement i Ferre 2003).

🔍 Badania [28] wskazują, że nieprawidłowe nawyki żywieniowe nasilają genetyczne predyspozycje do otyłości, co potwierdzają badania nad dietą zachodnią, poszczególnymi makroskładnikami, takimi jak nasycone kwasy tłuszczowe, napoje słodzone cukrem i smażone potrawy. Z kolei zdrowe nawyki żywieniowe mogą łagodzić te predyspozycje, jak pokazują badania nad wskaźnikami Alternative Healthy Eating Index, Alternative Mediterranean Diet, DASH, zdrowymi dietami roślinnymi oraz spożyciem owoców, warzyw i kwasów omega-3.

Człowiek wraz z wiekiem poświęca mniej czasu na aktywność fizyczną, co w połączeniu z zmianami w diecie i bierną, nadmierną konsumpcją prowadzi do zwiększenia masy ciała. Dzieje się tak pomimo neurobiologicznych mechanizmów regulujących pobieranie pokarmu (Singh i in. 2017).

Przeważnie przyczyną otyłości są okresy nadmiernej konsumpcji, przekraczające wydatkowanie energii (Clement i Ferre 2003). Urbanizacja i warunki socjoekonomiczne są związane z rosnącym problemem otyłości. Przyjmowaniu niektórych leków może towarzyszyć zwiększenie masy ciała.

Przykładami tych leków są: antypsychotropy (olanzefina), insulinaβ-blokery, antyhistaminyustne środki antykoncepcyjne, antydepresanty (inhibitory oksydazy monoaminowej, mitrazepina), kortykosteroidy, pizotifen, ustne hipoblicemiczne czynniki (glitazony, sulfonylury) (Haslam i James 2005).

Czynniki genetyczne prowadzące do otyłości

Hormony i inne aktywne związki, a także ich receptory, są odpowiedzialne za kontrolę pobierania pokarmu i wydatkowania energii. Podwzgórze stanowi ośrodek centralnego układu nerwowego, które reguluje zachowania związane z żywieniem. Wpływa ono na metabolizm wraz z różnymi związkami, takimi jak: leptyna, insulina, neuropeptyd Y, AgPR, proopiomelanokortyna i jej pochodne oraz adiponektyna.

Szlak melanokortyny odgrywa istotną rolę w aktywności neuronów kierujących apetytem i regulujących metabolizm. Receptory melanokortyny typu 3 i 4 (MC3R i MC4R) pełnią szczególną rolę w utrzymaniu energetycznej homeostazy. Regulują one pobieranie pokarmu i wydatkowanie energii. Receptory te obecne są w jądrze łukowatym podwzgórza.

Mutacje genów kodujących wyżej wymienione białka są odpowiedzialne za zaburzenie regulacji pobierania pokarmu i prowadzą do otyłości (Challis i in. 2002, Singh i in. 2017). Wysokie współczynniki odziedziczalności dla wskaźnika BMI (od 0,4 do 0,7) czy obwodu talii (0,37-0,81) potwierdzają wpływ czynników genetycznych w rozwoju otyłości.

Badania przeprowadzone na bliźniętach wykazały odziedziczalność otyłości w 40-75%. Bliźnięta monozygotyczne cechują się większą odziedziczalnością zawartości tkanki tłuszczowej w organizmie niż bliźnięta różnojajowe.

Wartość wskaźnika BMI u adoptowanych dzieci bardziej koreluje z BMI ich biologicznych rodziców niż rodziców adopcyjnych (Shawky i Sadik 2013, Pigeyre i in. 2016, Srivastava i in. 2016).

🔎 Badanie przeprowadzone na 240 dzieciach w wieku 9 lat i młodszych wskazuje na inną ciekawą zależność. Według opracowania opublikowanego w Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism w 2023 roku, kobiety z otyłością z grupy badanej dzieliły ryzyko tej choroby ze swoimi córkami, ale nie synami. Podobnie naukowcom nie udało się znaleźć powiązań między rodzeństwem oraz z ojcem. Może to wskazywać, że najsilniejsze powiązanie jest właśnie na linii matka – córka. [27]

Otyłość w odniesieniu do czynników genetycznych można podzielić się na 3 kategorie:

• otyłość monogenową
• otyłość o złożonym podłożu
• otyłość będąca następstwem innych chorób

W pierwszym przypadku otyłość jest konsekwencją mutacji pojedynczych genów, kodujących białka uczestniczące m.in. w szlaku leptyny/ melanokortyny np. LEP, LEPR, MC4R. Otyłość o złożonym podłożu, zwana też poligenową, jest następstwem występowania określonych polimorfizmów genów, które predysponują do otyłości, przy czym pojedyncze polimorfizmy cechują się małym efektem działania. Zaś trzeci rodzaj otyłości jest symptomem innej choroby, spowodowanej mutacjami chromosomowymi (np. zespół Pradera-Willego) lub plejotropowym działaniem genów np. (zespół Cohena) (Clement i Ferre 2003, Singh i in. 2017).

Otyłość monogenowa

Monogenowa otyłość jest następstwem mutacji pojedynczego genu, który jest odpowiedzialny za regulację masy ciała, utrzymanie równowagi między poborem i wydatkowaniem energii lub adipogenezy. Przypadki otyłości monogenowej zdarzają się rzadko (1-6% przypadków). Początek choroby następuje w dzieciństwie. Zidentyfikowano co najmniej 11 genów, których mutacje są odpowiedzialne za rozwój monogenowej otyłości (El-Baz i in. 2016, Singh i in. 2017). Geny kodujące leptynę (LEP) i jej receptor (LEPR) wykazują silny związek z otyłością monogenową. Leptyna jest wydzielana przez białą tkankę tłuszczową, wiąże się ona ze swoim receptorem w jądrze łukowatym podwzgórza (van Rossumi i in. 2006). Leptyna stymuluje syntezę α-MSH, który łącząc się z MC4R powoduje zahamowanie apetytu.

Mutacje skutkujące utratą funkcji tego białka, które występują w układzie homozygotycznym, prowadzą do ciężkiej otyłości rozwijającej się w już pierwszych miesiącach życia, hipogonadortopowego hipogonadyzmu i hipotyroidyzmu (Clement i Ferre 2003).

Zidentyfikowane zostały 3 mutacje genu leptyny: 109Lys>Arg, 223Gln >Arg, i delecja G133, które prowadzą do otyłości (Shawky i Sadik 2013, Singh i in. 2017). Mutacje genu LEPU występują u 3% pakistańskich dzieci z ciężką otyłością. W populacji francuskiej z wyspy Reunion zidentyfikowana została mutacja genu LEPR, która przesuwa ramkę odczytu.

Konsekwencją mutacji tych 2 genów jest szybki przyrost masy ciała w pierwszym roku życia oraz późniejszy czas wejścia w okres pokwitania. Ponadto, niedobór leptyny u dzieci może skutkować również upośledzeniem odporności, w której pośredniczą limfocyty T (Shawky i Sadik 2013).

U otyłych pacjentów występuje wysokie stężenie leptyny we krwi, czemu towarzyszy mniejsza odpowiedz docelowych komórek na ten hormon (leptynooporność) (Vaquez-Vela i in. 2008). Mutacja 109Lys>Arg genu LEPR jest związana z otyłością i wysokim stężeniem leptyny w populacji Yogyakarty w Indonezji. W tej populacji również mutacja 223Gln>Arg silnie koreluje z wartością wskaźnika BMI, obwodem talii i stężeniem leptyny. Podobna zależność występuje się w populacji kanadyjskiej, ale w populacjach azjatyckiej i kaukaskiej się jej nie obserwuje (Hastuti i in. 2016).

Neuropeptyd Y jest neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za stymulację apetytu. Mutacja genu kodującego ten neurotransmiter 7Leu>Pro jest związana z otyłością, nadciśnieniem, wyższą koncentracją LDL w osoczu i chorobą wieńcową serca (van Rossumi i in. 2006, Shawky i Sadik 2013). Receptor greliny występuje w błonie śluzowej żołądka.

Jest on odpowiedzialny za regulację pobierania pokarmu (stymuluje apetyt), wydatkowania energii i sekrecji soku żołądkowego. Badania populacji europejskich, afrykańskich, południowoamerykańskich i wschodnioazjatyckich stwierdziły występowanie rzadkich mutacji i polimorfizmów SNP (polimorfizm pojedynczego nukleotydu), prowadzącymi do otyłości i niskorosłości np. 204Ala>Glu i 279Phe>Leu (Shawky i Sadik 2013, Singh i in. 2017).

Gen POMC koduje białko proopiomelanokortynę, z którego powstaje wiele innych hormonów w wyniku obróbki proteolitycznej tego białka. Z białka POMC powstają: α, β, γ- MSH (melanotropina) i ACTH (adrenokortykotropina), które uczestniczą w szlaku anoreksygenowym, hamującym apetyt (Lee i in. 2006, El-Baz i in. 2016).

Mutacje, powodujące utratę funkcji genu, które występują w układzie homozygotycznym, prowadzą do ostrej niewydolności kory nadnerczy (niedobór ACTH), niższego wskaźnika metabolicznego, łagodnej hipotyreozy, występowania rudych włosów i jasnej skóry. Ostatnie 2 objawy są rezultatem niedoboru MSH- hormonu stymulującego melanocyty (Shawky i Sadik 2013). Natomiast mutacje w układzie heterozygotycznym prawdopodobnie nie wpływają na fenotyp.

Mutacja 236Arg>Gly u osób otyłych występuje rzadko. Mutacja ta zaburza obróbkę potranslacyjną proopiomelanokortyny, prowadzącej do powstania β-MSH i β-endorfiny. Mutacja ta prowadzi do ciężkiej otyłości, rozwijającej się już w młodym wieku, a zidentyfikowano ją w populacjach: brytyjskiej, włoskiej, duńskiej i niemieckiej.

Całkowity brak białka POMC zdarza się bardzo rzadko (Challis i in. 2002, Clement i Ferre 2003). Między 6979 a 6998 nukleotydem tego genu występuje polimorfizm typu indel (insercja-delecja), który polega na insercji 9-nukleotydowej sekwencji: AGCAGCGGC, co prowadzi do insercji 3 aminokwasów (Ser-Ser-Gly) między kodonami 94 a 100 w regionie kodującym C-końcowy fragment γ- MSH (El-Baz i in. 2016). Mutacja 221Tyr>Cys wykazuje również silnie koreluje z otyłością, powoduje ona zaburzenie rozdziału β-MSH i β-endorfiny, w efekcie czego powstaje białko fuzyjne, nieprawidłowo reagujące z MC4R (Lee i in. 2006).

Gen PC1 uczestniczy w potranslacyjnej obróbce proopiomelanokortyny. Mutacje tego genu prowadzą do ciężkiej otyłości, która rozwija się już w młodym wieku. Innymi objawami są hipoglikemia po posiłku, hipogonadyzm, hipokortyzolemia, niewielkie dysfunkcje jelita oraz hipoinsulinemia, ponieważ białko PC1 uczestniczy też w konwersji proinsuliny do czynnego hormonu.

Zidentyfikowano 3 polimorfizmy SNP predysponujące do otyłości: 221Asn>Asp, 665Gln>Glu i 690Ser>Thr (Challis i in. 2002, Singh i in. 2017). Otyłość monogenowa może być następstwem mutacji receptorów melanokortyny typu 3 i 4. Ekspresja genu MC3R występuje głównie w takich narządach jak: podwzgórze, mózg, łożysko, żołądek, dwunastnica, trzustka i nerki. Gen ten uczestniczy w utrzymaniu energetycznej homeostazy. Znaczenie mutacji i polimorfizmów genu MC3R w rozwoju otyłości jest kontrowersyjne. Wykryto 18 mutacji tego genu, w tym 15 mutacji zmiany sensu. Mutacja 183Ile>Asn u Hindusów oraz 335Ile>Ser predysponuje do ciężkiej otyłości pacjentów w USA, Włoszech i Polsce. U otyłych osób zidentyfikowano również mutacje: 69Ser>Cys, 70Ala>Thr, 87Ile>Thr, 134Met>Ile, 249Leu>Val, 280Thr> Ser, 275Met>Thr, 297Leu>Val, 299Leu>Val, 128Asn>Ser i 211Val>Ile. Substytucje 6Thr>Val i 81Val>Ile uważane są za powszechne polimorfizmy, natomiast mutacje 257Arg>Ser i 335Ile>Ser są markerami, które silnie predysponują do otyłości. (Cieslak i in. 2013, Singh i in. 2017).

Mutacje genu MC4R są odpowiedzialne za większość przypadków otyłości monogenowej u człowieka. Szacuje się, że ok. 80% przypadków otyłości rozpoczynającej się w dzieciństwie jest spowodowana mutacjami tego genu. Polimorfizmy tego genu nie tylko predysponują do otyłości, ale też mogą jej zapobiegać (np. 103Val>Ile i 251Ile>Leu) (Wang i in. 2010, Nowacka-Woszuk i in. 2011). MC4R podlega ekspresji w podwzgórzu, mózgu, mięśniach, adipocytach i astrocytach.

Gen ten uczestniczy w regulacji pobierania pokarmu, ma działanie przeciwzapalne i odpowiada za tolerancję na leki. (Wang i in. 2010, Shawky i Sadik 2013). Zidentyfikowano 139 mutacji tego genu, w tym 118 mutacji zmiany sensu. Mutacje 127Ser>Leu, 307Gln>X i 332Tyr>His wykazują związek z otyłością u włoskich dzieci (Santoro i in. 2009).

Nasilenie efektów mutacji genu MC4R jest większe u homozygotycznych pacjentów, niż heterozygotycznych, ale z drugiej strony mutacje genu MC4R w układzie homozygotycznym są rzadkie (Shawky i Sadik 2013). Mutacje tego genu zostały szeroko zbadane w populacjach: amerykańskiej, niemieckiej, hiszpańskiej, francuskiej, włoskiej i angielskiej. Obecność mutacji prowadzi do: hiperfagii, szybkiego przyrost masy ciała w pierwszych miesiącach życia, hiperinsulinemii oraz większej masy kości (Pigeyre i in. 2016).

Co ciekawe w polskiej populacji mutacje genu MC4R nie wpływają istotnie na ryzyko otyłości (Nowacka-Woszuk i in. 2011). Gen SH2B jest kluczowym regulatorem leptyny. Wiele mutacji tego genu prowadzi do rozwoju otyłości w młodym wieku. Innymi następstwami tych mutacji są: hiperfagia, insulinooporność, niski wzrost i zaburzenia zachowania. Innym genem związanym z monogenową otyłością jest PCSK1. Zidentyfikowano 3 polimorfizmy: 221Asn>Asp, 665Gln>Glu, 690Ser>Thr, które są wyraźnie związane z ciężką otyłością u dzieci i dorosłych. Wariant 66Val>Met genu BDNF jest skorelowany z BMI u dorosłych, prowadzi on do zmniejszenia sekrecji tego białka, co powoduje osłabienie pamięci, zaburzenia psychiczne, stany lękowe i depresję.

Białko kodowane przez gen KSR2 uczestniczy w wielu szlakach sygnałowych, regulujących pobieranie pokarmu i zawartość tłuszczu w organizmie. Mutacje tego genu zostały zidentyfikowane u pacjentów z hiperfagią, otyłością rozwijającą się we wczesnym wieku, insulinoopornością, wolniejszą pracą serca i obniżonym podstawowym tempem metabolizmu (Pigeyre i in. 2016).

Otyłość poligenowa / o podłożu złożonym

Otyłość poligenowa cechuje się dużą zmiennością między poszczególnymi pacjentami.

Mutacje i polimorfizmy genów związanych z metabolizmem lipidów oraz geny adipokin wykazują związek z otyłością o podłożu złożonym (Antuna-Puente i in. 2008). Tkanka tłuszczowa żółta jest nie tylko miejscem magazynowania lipidów w organizmie, ale jest również największym gruczołem dokrewnym.

Produktami czynności endokrynnej tkanki tłuszczowej są hormony zwane adipokinami, czyli: leptyna, adiponektyna, wifsatyna, rezystyna, czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFα), interleukina 1 i 6 (Haslam i James 2005, Antuna-Puente i in. 2008). Stężenie adipokin jest zależne od masy ciała, że przy otyłości sekrecja adipokin i innych związków: leptyny, TNFα, IL-6, IL-18, amyloidu A osocza, białka C-reaktywnego, haptoglobiny, angiotensynogenu, PAI-1, MIF i MCP-1 wzrasta.

Natomiast przy prawidłowej masie ciała większa jest sekrecja adiponektyny (Antuna-Puente i in. 2008, Vaquez-Vela i in. 2008). W związku z tym nie tylko mutacje genów kodujących adipokiny są markerami otyłości, ale również ich poziom we krwi.

Związki te pełnią rolę markerów biochemicznych (Cieslak i in. 2011) Gen FTO wykazuje związek z otyłością poligenową, podlega ekspresji w wielu tkankach płodowych i dorosłych, ale najwyższy poziom ekspresji występuje w mózgu, w jądrach podwzgórza. FTO jest odpowiedzialny za utrzymanie energetycznej homeostazy.

Mutacje tego genu predysponują do otyłości i cukrzycy insulinozależnej w populacjach europejskiej i azjatyckiej (Singh i in. 2017). Zidentyfikowane zostały polimorfizmy genu FTO korelujące z otyłością poligenową, które występują w populacjach europejskiej, azjatyckiej, latynoskiej oraz u Indian Pima (Tung i in. 2014). Za rozwój otyłości mogą być również odpowiedzialne nie tylko zmiany w sekwencji nukleotydów, ale również zmiany epigenetyczne.

Przykładem jest demetylaza kwasów nukleinowych zależna od 2-oksoglutataratu, która jest związana z FTO, ponieważ ten enzym usuwa grupy metylowe z DNA (Singh i współ.2017). Do poligenowej otyłości predysponują polimorfizmy genów kodujących β-adrenergiczne receptory. Należą one do rodziny białek GPγCR i wiążą się z katecholaminami, głównie z adrenaliną.

Receptory te uczestniczą w kształtowaniu zależności między fizyczną kondycją a stanem zapalnym u osób otyłych, regulując poziom prozapalnych cytokin. Receptory β-adrenergiczne dzielą się na 3 klasy: β1-adrenergiczne (ADRB1), β2-adrenergiczne (ADRB2) i β3-adrenergiczne (ADRB3) (Shawky i Sadik 2013, Singh i in. 2017). Polimorfizm genu ADRB1 389Arg>Gly predysponuje do otyłości u dzieci i dorosłych. Co ciekawe u rasy czarnej polimorfizm ten zmniejsza ryzyko otyłości, gdy występuje razem z mutacją stop447 genu LPL (Li i in. 2006).

Z kolei 2 polimorfizmy typu SNP: 49Ser>Gly i 389Gly>Arg skutkują długoterminowym przyrostem masy ciała i otyłością, rozpoczynającą się u kobiet w wieku dorosłym (Singh i in. 2017). Polimorfizm 27Gln>Glu w genie ADRB2 jest związany z wzrostem BMI, tłuszczu podskórnego i zwiększonym poziomem leptyny i triacylogliceroli u mężczyzn, oraz ze wzrostem BMI, masy ciała i WHR (Macho-Azcarate i in. 2002). Wariant 64Trp>Arg genu ADRB3 zmniejsza aktywność lipolityczną i akumulację lipidów w tkance tłuszczowej (Yang i in. 2007, Shawky i Sadik 2013, Singh i in. 2017).

Innym genem, którego polimorfizmy mogą predysponować do rozwoju otyłości, jest SLC6A14. Produktem tego genu jest białko transportujące aminokwasy, które reguluje dostępność tryptofanu w procesie syntezy serotoniny. Gen ten podlega ekspresji w centralnym układzie nerwowym, głównie w podwzgórzu.

Na podstawie badań in silico zidentyfikowano 5 polimorfizmów SNP, które mogą pełnić kluczową rolę w rozwoju otyłości u człowieka (Singh i in. 2017). Gen GPR120 koduje receptor dla nienasyconych kwasów tłuszczowych, jest związany z białkami Gq, i aktywuje zewnątrzbłonową kinazę ERK.

Miejscem ekspresji tego genu są jelita. Opisana została mutacja tego genu w pozycji 270Arg>His, która koreluje z rozwojem otyłości (Ichimura i in. 2012). W populacji europejskiej stwierdzono, że z otyłością związane są mutacje genu MRAP2 i polimorfizm typu CNV, dotyczący genu AMY1. Zidentyfikowano 3 polimorfizmy genu ENPP1, które są wykazują związek z otyłością u dzieci i dorosłych w populacji europejskiej. Polimorfizm 121Lys>Gln powoduje zwiększenie ekspresji tego genu i podnosi ryzyko rozwoju otyłości, a także insulinooporności adipocytów i nieprawidłowego ich dojrzewania.

Polimorfizm c.-13910 genu LCT, którego produktem jest enzym laktaza, prowadzi do zahamowania aktywności tego białka. Osoby będące nosicielami tej mutacji często mają wyższe BMI. U populacji afrykańskiej stwierdzono, że polimorfizmy genu GALNT10 mogą wykazywać związek z otyłością. Zidentyfikowano też polimorfizmy genów CDKAL1 i KLF9, które korelują z BMI. Nie tylko mutacje punktowe wykazują związek z otyłością, polimorfizmy typu CNV również mogą wpływać na predyspozycję do rozwoju otyłości. Delecja 8 kpz w regionie 1p31.1, w pobliżu genu NEGR1 jest związana z niższym ryzykiem ciężkiej otyłości.

Delecja 21 kpz w pobliżu genu GPRC5B wykazuje związek z BMI. W populacji chińskiej zidentyfikowano polimorfizm CNV w regionie 10q11.22, odpowiadający za 1,6% zmienności BMI. Z otyłością powiązany jest również polimorfizm obecny w regionie 11q11. (Pigeyre i współ. 2016). Gen PPARG2 uczestniczy w regulacji adipogenezy. Wariant 12Pro>Ala tego genu wykazuje związek z BMI, co skutkuje zmniejszeniem akumulacji lipidów w tkance tłuszczowej i zwiększeniem wrażliwości na insulinę (Yang i in. 2007). Innym zidentyfikowanym polimorfizmem tego genu jest 115Pro>Gln, którego następstwem jest różnicowanie fibroblastów w adipocyty (Ristow i in. 2016).

🔎 Naukowcy z University of Essex odkryli 14 „genów szczupłości”, które mogą wspomagać utratę masy ciała. Mimo to, zdrowa dieta i aktywność fizyczna są nadal kluczowe dla utrzymania zdrowej wagi. Badanie wykazało, że osoby posiadające te geny mogą szybciej tracić na masie ciała, ale nadal muszą dbać o zdrowy styl życia [29].

Otyłość towarzysząca innym chorobom genetycznym

Ten rodzaj otyłości jest jednym z objawów, które występują w danej jednostce chorobowej. Nadmierna masa ciała i opóźnienie rozwoju są symptomami zespołu Pradera-Willego, dziedzicznej osteodystrofii Albrighta, zespołu łamliwego chromosomu X, zespołu Barteta-Bielda, zespołu Cohena, niedoboru SIM1. Natomiast przy zespole Alstroma, wrodzonym niedoborze leptyny, niedoborze POMC, PC1, MC4R, SH2B1 nie obserwuje się opóźnienia rozwoju (Clement i Ferre 2003, Singh i in. 2017).

Otyłość jest jednym z objawów ok. 30 chorób (Shawky i Sadik 2013). Niektóre z zespołowych form otyłości są wywołane przez aberracje chromosomowe np. zespół Pradera-Willego, zespół WAGR czy zespół Sim-1. Z kolei inne zespołowe formy otyłości mogą mieć charakter plejotropowy np. zespół Bardeta-Biedla, zespół łamliwego chromosomu X czy zespół Cohena.

Zespół Pradera-Willego

Zespół Pradera-Willego jest chorobą związaną ze zjawiskiem piętnowania gametycznego regionu chromosomowego 15q11.2-q12, przy czym piętnowanie dotyczy chromosomu odziedziczonego od matki. W związku z tym delecje tego fragmentu chromosomu 15 (odziedziczonego po ojcu) lub brak całego chromosomu stanowią przyczynę tej choroby.

Z zespołem Pradera-Willego związane są następujące geny: MKRN3, MAGEL2, NPAP1 i SNURF-SNRPN. Konsekwencją mutacji jest wzrost poziomu greliny, aktywacja szlaku POMC/CART/NPY i wzmożenie apetytu. Do objawów tego zespołu zalicza się: hiperfagię, otyłość rozwijającą się już w dzieciństwie, hipotonię, łagodne upośledzenie umysłowe, niski wzrost i dysmorfię twarzy (Pigeyre i in. 2016, Singh i in. 2017).

Syndrom WAGR

Nazwa syndromu WAGR wywodzi od pierwszych liter angielskich nazw objawów tej choroby, czyli: guza Wilmsa, anoreksji, zaburzeń rozwoju płci i upośledzenia umysłowego.

Delecja w chromosomie 11, w regionie p13, która obejmuje geny WT1 i PAX6 stanowi przyczynę tej choroby. Otyłość obserwuje się u ok. 30% pacjentów. W niektórych przypadkach przyczynę choroby stanowi delecja genu BDNF, która prowadzi do otyłości (Srivastava i in. 2016, Singh i in. 2017).

Zespół Sim-1

Zespół Sim-1 jest spowodowany przez delecję na ramieniu długim chromosomu 6.

Ta mutacja prowadzi do otyłości rozpoczynającej się w młodym wieku, związanej z hiperfagią, opóźnieniem rozwoju i hipotonią (Singh i in. 2017). Przyczyną zespółu Bardeta-Biedla mogą być mutacje w 14 loci. Objawami tej choroby są: polidaktylia, dysleksja, trudności z uczeniem się, hipogonadyzm, postępujące anomalie nerek, degeneracja siatkówki i dystrofia pręcików i czopków. U 72-92% pacjentów występuje również otyłość, rozpoczynająca się w młodym wieku, spowodowana hiperfagią, która może prowadzić do cukrzycy insulinozależnej.

Zespół łamliwego chromosomu X

Zespół łamliwego chromosomu X jest spowodowany przez zwiększoną liczbą powtórzeń sekwencji trzynukleotydowej CGG w sekwencji geniu FMR1. Objawami tej choroby są: ciężkie upośledzenie umysłowe, makrocefalia, duże uszy, wydatne szczęki, wysoka tonacja głosu i łagodna otyłość.

Zespół Cohena

Zespół Cohena to choroba autosomalna recesywna, która jest spowodowana mutacjami genu COH1. Gen ten jest związany z funkcjonowaniem aparatu Golgiego. Objawami tej choroby są: łagodna otyłość, rozwijająca się już dzieciństwie, upośledzenie psychoruchowe, niezręczność ruchowa, charakterystyczny wygląd twarzy, postępująca krótkowzroczność, niski wzrost i mikrocefalia (Shawky i Sadik 2013, Pigeyre i in. 2016, Srivastava i in. 2016, Singh i in. 2017).

Zespół Alstroma

Inną chorobą, której towarzyszy otyłość jest zespół Alstroma. Jest to rodzaj ciliopatii, której objawami są: dystrofia siatkówki, osłabienie słuchu, chroniczna hiperglikemia, deficyty neurosensoryczne, otyłość we wczesnym wieku, insulinooporność i cukrzyca typu 2.

Ta choroba występuje bardzo rzadko, dotychczas opisano ok. 300 przypadków. Z zespołem tym związany jest region 2p13.1 oraz mutacje genu ALMS1.

Osteodystrofia Albrighta

Dziedziczna osteodystrofia Albrighta jest spowodowana mutacjami genu GNAS, kodującym jedną z podjednostek białka G. Objawami tej choroby są: hiperfagia, otyłość, niski wzrost, okrągła twarz, anomalie szkieletu i upośledzenie umysłowe.

Zespół Borjesona-Forssmana-Lehmana

Zespół Borjesona-Forssmana-Lehmana jest chorobą sprzężoną z płcią. Spowodowana jest przez mutacje genu PHF6. U niektórych pacjentów przyczyna choroby jest nieznana. Symptomami tej choroby są: ciężkie upośledzenie umysłowe, epilepsja, mikrocefalia, hipogonadyzm, dysmorfia twarzy, ciężka otyłość i ginekomastia (Shawky i Sadik 2013, Pigreye i in. 2016, Srivastava i in. 2016).

Zespół Carpentera

Innym przykładem choroby z występującą otyłością jest zespół Carpentera. Cechuje się on występowaniem makrocefalii, syndaktylii, brachyphalangii dłoni i stóp, polidaktylii, wrodzonej niewydolności serca, upośledzenia umysłowego, hipogenitalizmu, otyłości i przepukliny pępowinowej.

Zespół ten jest konsekwencją mutacji genu RAB23.

Zespół Kabukiego

Przyczyną zespołu Kabukiego są mutacje genu KMT2D, który koduje metyloktansferazę 2D specyficzną dla lizyny, a rzadziej mutacje genu KDM6A, który koduje demetylazę specyficzną dla lizyny.

Objawami tej choroby są: upośledzenie umysłowe, malformacje szkieletu i mięśni, niski wzrost, otyłość i anomalie hormonalne.

Zespół Smitha-Magenisa

Zespół Smitha-Magenisa jest spowodowany mutacją genu RAI1, a jego objawami są: zaburzenia snu, otyłość i zaburzenia rozwoju (Pigeyre i in. 2016).

Zespół Simsona-Golabi-Behmela

Zespół Simsona-Golabi-Behmela objawia się: nieprawidłowościami w rozwoju szkieletu i trzewi. Przyczyną tej choroby są mutacje genu GPC3, położonego w chromosomie X.

Zespół Wilsona-Turnera

Kolejnym przykładem jest zespół Wilsona-Turnera, którego objawami są: upośledzenie umysłowe, otyłość, ginekomastia, trudności z mową, niestabilność emocjonalna, zwężone palce i małe stopy. Jest to choroba sprzężona z płcią.

Zespół Mehmo

Zespół Mehmo jest chorobą sprzężoną z płcią, której objawami są: upośledzenie umysłowe, napady epilepsji, mikrocefalia, otyłość, hipogenitalizm. Choroba ta jest sprzężona z regionem p21.1-p22.13 chromosomu X (Shawky i Sadik 2013, Srivastava i in. 2016).

Podsumowanie

Jak zostało podane w artykule, różne rodzaje mutacji, zarówno na autosomach, jak i chromosomie X, może wpływać na ryzyko rozwoju otyłości. Jednakże, w wielu przypadkach dietoterapia i aktywność fizyczna może pozwolić na utrzymanie prawidłowej masy ciała mimo predyspozycji genetycznej. Tak więc, nawet posiadanie mutacji czy polimorfizmów nie stanowi usprawiedliwienia dla niewłaściwej diety i siedzącego trybu życia.

Literatura:

1. Antuna-Puente B., Feve B., Fellahi S., Bastard J.-P. (2008) Adipokines: The missing ling between insulin resistance and obesity. Diabetes and Metabolism, 34, s. 2-11
2. Cattaneo A., Monasta L., Stamatakis E., Lioret S., Castetbon K., Frenken F., Manios Y., Moschonis G., Savva S., Zaborskis A., Rito A.I., Nanu M., Vignerová J., Caroli M., Ludvigsson J., Koch F.S., Serra-Majem L., Szponar L., van Lenthe F., Brug J. (2010) Overweight and obesity in infants and pre-school children in the European Union: a review of existing data. Obesity Reviews, 11, s. 389-398
3. Cieslak J., Skorczyk A., Stachowiak M., Szydlowski M., Grzes M., Paczynska P., Skowronka G., Majewska K., Stankiewicz W., Fichna W., Switonski M. (2011) Polymorphisms In 5’-flanking region sof genes encoding adiponectin, leptin, and resistin are not associated with obesity of Polish children and adolescents. Molecular Biology Reports, 38, s. 1793-1798
4. Cieslak J., Majewska K.A., Tomaszewska A., Skowronska B., Fichna P., Switonski M. (2013) Common polymorphism (81Val>Ile) and rare mutations (257Arg>Ser and 335Ile>Ser) of the MC3R gene in obese Polish children and adolescents. Molecular Biology Reports, 40, s. 6893-6898
5. Challis B. G., Pritchard L. E., J., Creemers W.M., Delplanque J., Keogh J. M., Luan J., Wareham N. J., Yeo G. S.H., Bhattacharyya S., Froguel P., White A., Farooqi I. S., O’Rahilly S. (2002) A missense mutation disrupting a dibasic prohormone processing site inpro-opiomelanocortin (POMC) increases susceptibility to early-onset obesity through a novel molecular mechanism. Human Molecular Genetics, 11(17), s. 1997-2004
6. Clement K., Ferre P. (2003) The Genetics of Childhood Disease and Development: A Series of Review Articles. Pediatric Research, 53 (5), s. 721-725
7. El-Baz M.F., Hamza R.T., Amr N.H., Youssef A.M., Kamal T.M, Mahmoud R.A. (2016) Study of obesity associated proopiomelanocortin gene polymorphism: Relation to metabolic profile and eating habits in a sample of obese Egyptian children and adolescents. The Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 18 (1), s. 1-7
8. Haslam D.W., James W.P.T. (2005) Obesity. The Lancet, 366, s. 1197-1209
9. Hastuti P., Zukhrufia I., Padwaswari M.H., Nuraini A., Sadewa A.H. (2016) Polymorphism in leptin receptor gene was associated with obesity in Yogyakarta, Indonesia. The Egyptian Journal of Medical Human Genetics, 17(3), s. 1-6
10. Ichimura A., Hirasawa A., Poulain-Godefroy O., Bonnefond A., Hara T., Yengo L., Kimura I., Leloire A., Liu N., Iida K., Choquet H., Besnard P., Lecoeur C., Vivequin S., Ayukawa K., Takeuchi M., Ozawa K., Tauber M., Maffeis C., Morandi A., Buzzetti R., Elliott P., Pouta A., Jarvelin M.R., Körner A., Kiess W., Pigeyre M., Caiazzo R., Van Hul W., Van Gaal L., Horber F., Balkau B., Lévy-Marchal C., Rouskas K., Kouvatsi A., Hebebrand J., Hinney A., Scherag A., Pattou F., Meyre D., Koshimizu T.A., Wolowczuk I., Tsujimoto G., Froguel P. (2012) Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human. Nature, 483, s. 350-354
11. Macho-Azcarate T., Marti A., Gonzalez A., Martinez J.A., Ibanez J. (2002) Gln27Glu polymorphism in the beta2- adrenergic receptor gene and lipid metabolism during exercise in obese women. International Journal of Obesity, 26, s. 1434–41
12. Murugesan D., Arunachalam T., Ramamurthy V., Subramiam S. (2010) Association of polymorphisms in leptin receptor gene with obesity and type 2 diabetes in the local population of Coimbatore. Indian Journal of Human Genetics, 16(2), s. 72-77
13. Nowacka-Woszuk J., Cieslak J., Skowronka B., Majewska K.A., Stankiewicz W., Fichna P., Switonski M. (2011) Missense mutations and polymorphisms of the MC4R gene in Polish obese children and adolescents in relation to the relative body mass index. Journal of Applied Genetics, 52, s.319-323
14. Lee Y.S., Challis B.G., Thompson D.A., Yeo G.S.H., Keogh J.M., Madonna M.E., Wraight V., Sims M., Vatin V., Meyre D., Shield J., Burren C., Ibrahim Z., Cheetham T., Swift P., Blackwood A., Hung C.-C.C., Wareham N.J., Froguel P., Millhauser G.L., O’Rahilly S., Farooqi I.S. (2006) A POMC variant implicates β-melanocyte-stimulating hormone in the control of human energy balance. Cell Metabolism, 3(2), s. 135-140
15. Li S., Chen W., Srinivasan S.R., Boerwinkle E., Berenson G.S. (2006) Influence of lipoprotein lipase gene Ser447Stop and b1-adrenergic receptor gene Arg389Gly polymorphisms and their interaction on obesity from childhood to adulthood: the Bogalusa Heart Study. International Journal of Obesity, 30, s. 1183-1188
16. Pigeyre M., Yazdi F.T., Kaur Y., Meyre D. (2016) Recent progress in genetics, epigenetics and metagenomics unveils the pathophysiology of human odesity. Clinical Science, 130, s. 943-986
17. Ristow M., Muller-Wieland D., Pfeiffer A., Krone W., Kahn C. R. (2016) Obesity associated with a mutation in a genetic regulator of adipocyte differentiation. The New England Journal of Medicine, 339 (14), s. 953-959
18. Santoro N, Cirillo G., Xiang Z., Tanas R., Greggio N., Morino G., Iughetti L., Vottero A., Salvatoni A., Di Pietro M., Balsamo A., Crino A.,Grandone A., Haskell-Luevano C., Perrone L., Miraglia del Giudice E. (2009) Prevalence of pathogenetic MC4R mutations in Italian children with early Onset obesity, tall stature and familial history of obesity. BMC Biomedical Genetics , 10(25),
19. Singh R.K., Kumar P., Mahalingam K. (2017) Molecular genetics of human obesity: A comprehensive review. Compets Rendus Biologies, 340(2), s. 87-108
20. Shawky R.M., Sadik D.I. (2012) Genetics of obesity. The Egyptian Journal of Medical Human Genetics 13:11-17Vazques-Vela M. E. F., Torres N., Tovar A. R. (2008) White adipose tissue and its role in obesity. Archives of Medical Research, 39, s. 715-728
21. Srivastava A., Srivastava N., Mittal B. (2016) Genetics of obesity. Indian Journal of Clinical Biochemistry, 31(4). s. 361–371
22. Tung Y.C.L. , Yeo G.S.H, O’Rahilly S., Coll A.P. (2014) Obesity and FTO: Changing Focus at a Complex Locus. Cell Mathabolism, 20 (4), s. 710-718
23. van Rossumi C.T.M., Pijl H., Adan R.A.N., Hoebee B., Seidell J.C. (2006) Polymorphisms in the NPY and AGRP genes and body fatness in Dutch adults. International Journal of Obesity, 30, s. 1522-1528
24. Vazques-Vela M. E. F., Torres N., Tovar A. R. (2008) White adipose tissue and its role in obesity. Archives of Medical Research, 39, s. 715-728
25. Wang D., Ma J., Zhang S., Hinney A., Hebebrand J., Wang Y., Wang H.-J. (2010) Association of the MC4R V103I Polymorphism With Obesity: A Chinese Case–control Study and Meta-analysis in 55,195 Individuals. Obesity, 18, s. 593-597
26. Yang W., Kelly T., He J. (2007) Genetic epidemiology of obesity. Epidemiologic Reviews, 29, s. 49-61
27. Rebecca J Moon, Stefania D’Angelo, Christopher R Holroyd, Sarah R Crozier, Keith M Godfrey, Justin H Davies, Cyrus Cooper, Nicholas C Harvey. Parent-Offspring Associations in Body Composition: Findings From the Southampton Women’s Survey Prospective Cohort Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2023
28. Sokary S, Almaghrbi H, Bawadi H. The Interaction Between Body Mass Index Genetic Risk Score and Dietary Intake on Weight Status: A Systematic Review. Diabetes Metab Syndr Obes. 2024 Feb 27;17:925-941. doi: 10.2147/DMSO.S452660. PMID: 38435632; PMCID: PMC10908334.
29. Chung, H. C., Keiller, D. R., Waterworth, S. P., McManus, C. J., Roberts, J. D., & Gordon, D. A. (2024). Genotypic Variations Associated with Changes in Body Mass in Response to Endurance Training. Research Quarterly for Exercise and Sport, 1-11.

• Data pierwotnej publikacji: 25.01.2021
• Data ostatniej aktualizacji o wyniki badań: 18.10.2024