Fenyloketonuria matczyna – definicja, rozpoznanie, postępowanie żywieniowe, konsekwencje dla dziecka

Fenyloketonuria (zwana także hiperfenyloalaninemią, phenyloketonurią, PKU) to wrodzona choroba metaboliczna. Schorzenie jest genetycznie uwarunkowane, dziedziczone w sposób autosomalny recesywny. Stan, gdy stężenie fenyloalaniny we krwi jest wyższe niż 2mg/dl (120μmol) jest określane jako hiperfenyloalaninemia.

Fenyloketonuria matczyna

Różne postacie kliniczne schorzenia charakteryzuje różna aktywność hydroksylazy fenyloalaninowej  i różne stężenie fenyloalaniny we krwi. W około 97% przypadków występuje tzw. postać klasyczna fenyloketonurii, polegająca na upośledzeniu przemiany fenyloalaniny w tyrozynę. Hydroksylaza fenyloalaninowa, odpowiadająca za tę przemianę, w fenyloketonurii klasycznej nie jest produkowana lub jest produkowana w znikomej ilości przez komórki wątrobowe. Uszkodzenie systemu enzymatycznego hydroksylującego fenyloalaninę u chorych na fenyloketonurię, prowadzi do nagromadzenia dużych jej ilości w płynach ustrojowych. Nadmiar fenyloalaniny ma działanie toksyczne dla organizmu, powoduje wtórne zaburzenia w przemianie tyrozyny i tryptofanu przez hamowanie hydroksylacji tych aminokwasów. Gen hydroksylazy fenyloalaniny położony jest na ramieniu długim chromosomu 12. 1-3% przypadków w fenyloketonurii stanowią postacie nietypowe. W tej sytuacji defekt obejmuje pozostałe enzymy układu hydroksylacji fenyloalaniny. Skutkiem tej postaci schorzenia są ciężkie zaburzenia neurologiczne.

Obecnie przyjmuje się poniższy podział stanów hiperfenyloalaninemii:

– fenyloketonurię klasyczną o ostrym przebiegu,

–fenyloketonurię o łagodnym przebiegu,

– łagodną hiperfenyloalaninemię,

– nietypowe postacie fenyloketonurii.

Częstość występowania fenyloketonurii

Częstość występowania fenyloketonurii w Polsce ocenia się na 1:7000-1:8000, a na świecie – 1:2600-1:12000 noworodków. U zdrowego noworodka około 95% fenyloalaniny przekształca się w tyrozynę. Ten aminokwas jest niezbędny do:

– budowy hormonów tarczycy oraz rdzenia nadnercza,

– budowy innych białek ustrojowych,

– produkcji barwników, chroniących skórę przed przemianami nadfioletowymi.

Zagrożenia

Nadmiar fenyloalaniny oraz ketokwasy, które są produktem niewłaściwej przemiany, są bardzo szkodliwe dla organizmu. Nieleczona fenyloketonuria może powodować:

• trwałe uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego,
• niedorozwój umysłowy,
• uporczywe wymioty w pierwszych tygodniach, miesiącach życia, które nie są jednak czynnikiem zahamowującym przyrost masy ciała,
• zmiany na skórze typu skazowego bądź zapalnego w okresie wczesno niemowlęcym,
• charakterystyczny „mysi” zapach, który jest skutkiem wydalania z moczem oraz potem kwasu orto-hydroksyfenylooctowego,
• zmniejszona pigmentacja skóry, włosów, tęczówek (dzieci jasnookie, jasnowłose, o bardzo jasnej karnacji skóry),
• zaburzenia neurologiczne (np. nadpobudliwość ruchowa ze skłonnościami do agresji, napady drgawkowe).
• stopniowe narastanie opóźnienia rozwoju psychoruchowego, zauważalne przed ukończeniem 12 miesiąca życia,
• zaburzenia zachowania,
• małogłowie,
• ciężkie upośledzenie rozwoju umysłowego.

W przypadku nieleczonej fenyloketonurii, kiedy dojdzie do uszkodzenia mózgu (degradacja mieliny) zmiany są nieodwracalne. Działaniem prewencyjnym jest wczesne wykrycie choroby oraz ustalenie odpowiedniej diety, która będzie zawierać w swoim składzie jak najmniejszą ilość fenyloalaniny. W większości krajów prowadzone są obowiązkowe badania noworodków. W Polsce po trzeciej dobie po porodzie przeprowadza się noworodkom badania przesiewowe w celu oznaczenia stężenia fenyloalaniny we krwi. Obecnie wykonuje się badania metodą kolorymetryczną oraz metodą opierającą się na tandemowej spektrofotometrii mas (MS/MS).

Płód odciążony fenyloketonurią rozwija się prawidłowo, ponieważ jego deficyt enzymatyczny jest wyrównany dostatecznie wysoką aktywnością enzymu heterozygotycznej matki. Dlatego też, dziecko chore na fenyloketonurię rodzi się pozornie zdrowe, nie ma żadnych charakterystycznych objawów klinicznych mogących sugerować chorobę. Opóźnienie rozwoju umysłowego może rozwijać się powoli i niepostrzeżenie przez kilka pierwszych miesięcy życia.

Podwyższone stężenie fenyloalaniny (powyżej 10 mg/dl) w pierwszych czterech latach życia jest związane przede wszystkim z nadpobudliwością i niepokojem.  Do najczęściej spotykanych zaburzeń zachowania i innych zaburzeń psychopatologicznych u nieleczonych chorych należą: nadpobudliwość, drażliwość, agresja, autoagresja, samookaleczanie i samouszkadzanie, pobudzenie psychomotoryczne, napadowe wybuchy złości, niekontrolowane ataki wściekłości oraz furii, stany psychotyczne, zachowania destruktywne, niepokój i lęk, stany przypominające zachowania autystyczne, krótki czas uwagi, zaburzenia snu. Oprócz niedorozwoju umysłowego u chorych obserwuje się zmniejszone lub zwiększone napięcie mięśniowe.

Ciąża

Wyjątkowym stanem klinicznym u pacjentki z fenyloketonurią jest ciąża. Aktualnie narastającym problemem staje się zespół fenyloketonurii matczynej (ang. maternal phenylketonuria, MPKU). U dziecka, którego matka nie przestrzegała diety ubogofenyloalaninowej przez cały okres ciąży może dojść do rozwoju tego zespołu. Jest to embriofetopatia spowodowana teratogennym wpływem wysokich stężeń fenyloalaniny na płód. Fenyloalanina gromadzi się w strukturach centralnego układu nerwowego płodu, indukując zaburzenia neurologiczne i niedorozwój umysłowy, który manifestuje się już w ciągu kilku miesięcy od urodzenia. Typowe objawy to małogłowie, zaburzenia wzrostu płodu, zaburzenia rozwojowe twarzoczaszki upośledzenie umysłowe, wrodzone wady serca, przewodu pokarmowego i cewy nerwowej, hipotrofia wewnętrzmaciczna.

Z innych wad należy wymienić: zarośnięcie przełyku, przetokę tchawiczo-przełykową, zespół Pierre’a-Robina, wady układu moczowego, zaćmę oraz objawy dysmorficzne twarzy (niedorozwój żuchwy i szczęki, płaska nasada nosa, wydłużona rynienka podnoskowa, wąska górna warga). U ciężarnych z nieleczoną PKU częściej dochodzi do samoistnych poronień. Ciąże kobiet cierpiących na to schorzenie powinny być planowane. Aby zapobiegać MPKU, należy jak najszybciej wdrażać rygorystyczne przestrzeganie diety – najlepiej na 3 miesiące przed zajściem w ciążę. Stężenie fenyloalaniny przez całą ciążę powinno utrzymywać się na poziomie  1-4 mg/dl.

Tetragenny wpływ podwyższonego stężenia fenyloalaniny we krwi dotyczy przede wszystkim neuroektodermy w okresie morfogenezy (I trymestr ciąży). Objawia się to zmianami patologicznymi w obrębie kory mózgowej, istoty białej, zwojów podstawy, wzgórza, rdzenia kręgowego i skrzyżowania wzrokowego. Wysokie stężenia metabolitów fenyloalaniny, takich jak kwas fenylopirogronowy i kwas fenylooctowy, prowadzi do zaburzeń embriogenezy. Kwasy te negatywnie wpływają na procesy syntez kwasu arachidonowego i dokosaheksaenowego, co może leżeć u źródła zmian neuropatologicznych.

Zalecenia żywieniowe

Podstawą leczenia fenyloketonurii jest dieta, którą należy wdrążyć w 1. miesiącu życia, optymalnie w wieku 7-10 dni. Wskazaniem do wprowadzenia diety jest stężenie fenyloalaniny we krwi powyżej 0,6 mmol/l (10 mg/dl). Najważniejszą zasadą diety jest minimalizacja podaży fenyloalaniny. Jest to jednak aminokwas egzogenny, niezbędny do prawidłowej biosyntezy białek ustrojowych, dlatego w przypadku ograniczenia jej zawartości należy pamiętać o podstawowym zapotrzebowaniu na ten aminokwas. Chory może otrzymać tylko taką ilość fenyloalaniny, która nie będzie mu szkodzić. Tolerancja na ten aminokwas jest indywidualna, dlatego też każdy pacjent powinien być traktowany jednostkowo i otrzymać ściśle dostosowany plan żywieniowy. Zawartość fenyloalaniny w diecie jest zależna od wieku, masy ciała oraz stężenia fenyloalaniny we krwi. Leczenie chorych na fenyloketonurię trwa całe życie. Szczególnie zaleca się restrykcyjne przestrzeganie diety w żywieniu niemowląt i dzieci oraz kobiet w czasie zamierzonej prokreacji i podczas ciąży. W diecie należy także uwzględnić dodatkową podaż tyrozyny, która powstaje w organizmie z fenyloalaniny.

Podstawą prawidłowo stosowanej diety są specjalne preparaty lecznicze ubogofenyloalaninowe lub bezfenyloalaninowe, wzbogacone w tyrozynę. Są to hydrolizaty białkowe lub syntetyczne mieszaniny aminokwasów uzupełniane w składniki odżywcze. Na rynku jest dostępnych wiele preparatów PKU. Preparaty te mają różną zawartość białka, tłuszczów, węglowodanów, witamin, składników mineralnych czy energii. W ostatnich latach zostało wprowadzonych wiele preparatów tzw. nowej generacji, o różnym składzie, formie czy smaku. W przypadku postaci nietypowych postępowanie jest odmienne. Leczenie oparte jest nie tylko na diecie niskofenyloalaninowej, lecz także na leczeniu farmakologicznym. Zastosowanie mają takie preparaty jak: tetrahydrobiopteryny, 5-hydroksytryptofany, L-Dopy i Karbidopy.

Dla kobiet w ciąży szczególnie zaleca się takie preparaty jak: Milupa PKU 3, Phenyl-Free 2H), PKU Cooler. PKU Lophlex LQ o smaku pomarańczowym, PKU Lophex LQ o smaku owoców leśnych, XP Maxamum o smaku pomarańczowym. Dobowa dawka preparatu powinna być podzielona na 3-5 porcji rozłożonych w ciągu dnia, podawana razem z posiłkiem. Preparaty nie mogą być stosowane jako wyłączne źródło pożywienia, dlatego, że w swoim składzie nie mają fenyloalaniny lub zawierają śladowe ilości. Niezbędna jest odpowiednia ilość aminokwasu z innego pokarmu, połączona z preparatem.

Zaleca się, aby chorzy na fenyloketonurię prowadzili dzienniczki żywieniowe z dokładną analizą podaży białka, energii i fenyloalaniny.

Planując jadłospis, należy uwzględnić zawartość fenyloalaniny w danych produktach i dobierać je tak, aby nie przekroczyć dopuszczalnej dawki tego aminokwasu. Pamiętać należy także o zapotrzebowaniu energetycznym. W diecie można wykorzystać półprodukty niskobiałkowe z wyliczoną zawartością fenyloalaniny i składników pokarmowych.

Podczas stosowania diety ubogofenyloalaninowej należy pamiętać o suplementacji tyrozyny, która dla chorych na fenyloketonurię staje się aminokwasem egzogennym. Jest to szczególnie ważne dla kobiet w ciąży. Wykładnikiem skuteczności dietoterapii jest prawidłowe stężenie fenyloalaniny. W przypadku kobiet przed zajściem w ciążę oraz w czasie całego okresu jej trwania stężenie fenyloalaniny – 0,12-0,24 mmol/l (2-4 mg/dl). Oznaczenie stężenie fenyloalaniny we krwi kobiet w czasie ciąży powinno się wykonywać 2 razy w tygodniu.

Produkty zalecane i niezalecane w fenyloketonurii:

Produkty niezalecane:	Produkty zalecane w ograniczonych ilościach:	Produkty dozwolone – niezawierające fenynoalaniny
Mięso, wędliny, drób, Ryby Jaja i ich przetwory, Mleko, produkty mleczne: kefir, jogurt, sery twarogowe, żółte, sery topione, lody, śmietana Suche nasiona roślin strączkowych: groch, fasola, soja, soczewica. Produkty zbożowe: pieczywo, mąka, makarony, kasze, płatki, kukurydza, Orzechy, siemię lniane, mak, Marcepan, Czekolada, kakao, Żelatyna, Potrawy na bazie żelatyny oraz mieszanek i kostek przyprawowych, Aspartam Koncentrat pomidorowy, musztarda.	Masło, margaryna Warzywa, oprócz suchych nasion strączkowych Owoce Dżemy, marmolady, powidła, konfitury, Miód, Ryż, Wypieki i wyroby z mąki o zmniejszonej zawartości białka Zobacz również Najczęściej popełniane błędy w diecie śródziemnomorskiej Tapioka, Sago.	Oleje roślinne, Cukier, Cukierki owocowe, landrynki Lizaki Wody mineralne Zagęstniki: mączka chleba świętojańskiego, pektyny, karogen, agar, guar, guma arabska. Oleje roślinne Margaryna bezbiałkowa,

Produkty zbożowe mogą być podawane, pod warunkiem, że będą miały zmniejszoną ilość białka. Z mąki niskobiałkowej produkowane są makarony i pieczywo dostępne obecnie na rynku.

Największa ilość fenyloalaniny występuje w białku o największej wartości biologicznej pochodzących z takich produktów jak: mięso, jaja, mleko. Białka naturalne o dużej i średniej zawartości fenyloalaniny zastępuje się w diecie hydrolizatem białkowym o obniżonej zawartości fenyloalaniny lub mieszaniną aminokwasów bez niej, co przyczynia się do normalizacji poziomu fenyloalaniny we krwi i płynach ustrojowych. Eliminować należy także ryby i orzechy.  Pieczywo łącznie z chlebem, makarony, kasze, ziemniaki, fasola, groch, soja są również zabronione.  Należy wykluczyć z diety aspartam – sztuczny słodzik, który występuje się w składzie np. dietetycznych napojów słodzonych.

Na produktach niskofenyloalaninowych znajduje się oznaczenie: PKU.

Niedobory energetyczne i/lub białkowe, które są skutkiem nieprawidłowo zbilansowanej diety oraz stany zapalne nasilają procesy kataboliczne, prowadząc do zmniejszenia tempa wzrostu i większego obrotu endogenną fenyloalaniną w organizmie, czemu towarzyszy podwyższenie jej stężenia we krwi oraz spadek tolerancji. Aczkolwiek należy mieć na uwadze to, że zbyt mała podaż fenyloalaniny (mniejsza niż ustalona tolerancja tego aminokwasu), może skutkować upośledzeniem somatycznym dziecka, w efekcie czego występuje senność, utrata łaknienia, zmiany skórne oraz niedokrwistość. Także zbyt duża kaloryczność diety nie jest wskazana, ponieważ z otyłością u pacjentów z fenyloketonurią walczy się dużo trudniej.

Szczególnie restrykcyjne przestrzeganie diety ubogiej w fenyloalaninę, pozwalające na utrzymanie stężenie fenyloalaniny we krwi na poziomie 1-4 mg/dl (0,6-0,24 mmol/l) jest istotne u kobiet w wieku prokreacyjnym. Mimo wzrostu tolerancji na fenyloalaninę w czasie ciąży aktywny transport przez łożysko powoduje, że jej stężenie we krwi płodu jest 1,5-2 wyższe niż we krwi matki, co może skutkować znacznymi uszkodzeniami płodowymi.

Około 18-20 tygodnia ciąży zwiększa się tolerancja fenyloalaniny, ponieważ wątroba płodowa rozpoczyna syntezę hydroksylazy fenyloalaninowej. Podaż tyrozyny powinna wynosić od 4,5 do 7,5g na dobę (średnio: 5 mg/dobę), białka od 70 do 75g na dobę (pod postacią L-aminokwasów) oraz energii od 2000 do 3500 kcal na dobę. Energię i różnorodność diety można zapewnić przez spożywanie niskobiałkowych pokarmów w postaci owoców, warzyw niskoskrobiowych.

Dieta ciężarnej musi obejmować także odpowiednie proporcje białka, tłuszczów i kalorii. Pacjentki ponadto wymagają regularnej kontroli parametrów biochemicznych równowagi aminokwasowej, wskaźników stanu odżywienia, pierwiastków śladowych i masowych, wskaźników funkcji nerek i wątroby oraz wnikliwej opieki ginekologicznej.

Dieta niskofenyloalaninowa wprowadzona w I, a czasami nawet II trymestrze ciąży nie pozwala skutecznie zapobiec wystąpieniu embriopatii fenyloalaninowe. Edukacja dziewczynek i kobiet, planowanie oraz prowadzenie ciąży przy stałym monitorowaniu stężenia fenyloalaniny we krwi pacjentek pozwala na uzyskanie pozytywnych efektów i urodzenia dziecka bez objawów fenyloketonurii matczynej. Dlatego też bardzo istotne jest wsparcie pacjenta ze strony lekarzy prowadzących ciąże i dietetyków.

Utrzymanie prawidłowego stężenia fenyloalaniny we krwi przyszłej matki chorującej na PKU jest ważne podczas ciąży (szczególnie w pierwszym trymestrze) i przed zajściem w ciążę. U osób dorosłych nieprzestrzeganie diety ubogofenyloalaninowej pogarsza koncentrację, czas reakcji oraz może skutkować zaburzeniami czynności poznawczych i zaburzeniami zachowania.

Kobiety chorujące na PKU powinny planować wszystkie ciąże i przestrzegać zaleceń żywieniowych. Istotna jest także właściwa edukacja pacjentek z fenyloketonurią i ich rodzin na temat zespołu fenyloketonurii matczynej.

Bibliografia:

1. Ciborowska H., Rudnicka A., Żywienie zdrowego i chorego człowieka, wyd. PZWL, Warszawa, 2014.
2. Włodarek D., Lange E., Kozłowska L., Głąbska D., Dietoterapia, wyd. PZWL, Warszawa, 2015.
3. Krawczyński M. (red), Żywienie dzieci w zdrowiu i w chorobie, wyd. Help-Med., Kraków, 2015.
4. Kapka-Skrzypczak L., Niedźwiecka J., Skrzypczak M., Dieta ciężarnej a ryzyko wad wrodzonych, Medycyna ogólna i nauki o zdrowiu, 17,4, 2011.
5. Didycz B., Domagała L, Pietrzyk J.J., Zespół fenyloketonurii matczynej – problem nadal aktualny, Przegląd lekarski, 66, 1-2, 2009.
6. Jarochowicz S., Mazur A., Fenyloketonuria – choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie, Przegląd Medyczny Uniwersytetu Rzeszowskiego, 1, 2007.
7. Ostalska-Nowicka D., Borski K., Krawczyński M, Matczyna fenyloketonuria, Przegląd Pediatryczny, 33, 4.