L-tyroksyna i jej interakcje z żywnością. Co wpływa na jej wchłanianie?

Oddziaływanie żywności na wchłanianie leków jest szczególne ważne w kwestii leków o wąskim indeksie terapeutycznym. W ich przypadku zmiany skuteczności leku można zauważyć już przy małych zmianach dawki [Virilli i in., 2019]. Pokarm może zmniejszyć lub zwiększyć biodostępność danego leku. W takim przypadku warto szerzyć wiedzę na ten temat. Nie tylko wśród lekarzy i specjalistów z zakresu dietetyki, lecz również pacjentów. Jednym z takich leków jest omówiona tutaj l-tyroksyna.

Czym jest L-tyroksyna?

L-tyroksyna (Levothyroxinum natricum) to syntetyczny enancjomer o konfiguracji L naturalnego hormonu tarczycy — tyroksyny [Kostkowski i Herman, 2010]. Inaczej nazywana jest lewotyroksyną. Biologicznie i fizjologicznie lewotyroksyna jest nie do odróżnienia od naturalnej tyroksyny.

Stosowana jest najczęściej w leczeniu niedoczynności tarczycy jako lek tzw. „pierwszego rzutu” w terapii zastępczej. Celem leczenia L-tyroksyną jest normalizacja poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy. Dostosowanie odpowiedniej dawki leku przez lekarzy odbywa się najczęściej metodą prób i błędów [Öztas i in., 2018]. L-tyroksyna jest lekiem o wąskim indeksie terapeutycznym [Olejniczak-Rabinek, 2016].

Klasyfikacja BDDCS (Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System) dzieli leki na 4 podstawowe klasy. Dzieli się je względem ich rozpuszczalności, przepuszczalności i metabolizmu. Lewotyroksyna została zakwalifikowana do klasy III. Należą do niej leki o wysokiej rozpuszczalności, ale małej przepuszczalności [Skelin i in., 2017].

Sól sodowa L-tyroksyny jest lekiem stosowanym w celu uzyskania równowagi hormonalnej w organizmie człowieka. Jest podawana pacjentom leczonym na niedoczynność tarczycy (zarówno pierwotną, jak i wtórną), wole, ostre zapalenie tarczycy

Wykorzystywana jest również po chirurgicznym usunięciu tarczycy. Znajduje też zastosowanie u osób z nowotworem tarczycy po radioterapii [Olejniczak-Rabinek, 2016]. Terapia lewotyroksyną jest skuteczna u osób z uporczywym rakiem przerzutowym. Stosowana jest też u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka („wolnych od choroby”). Stanowi wtedy czynnik zmniejszający wystąpienie nawrotów [Irokoze i in., 2018]. Zapobiega wznowom wola tarczycy u pacjentów z prawidłową czynnością tarczycy po leczeniu operacyjnym. Pomocniczo stosuje się ją także w leczeniu nadczynności tarczycy w terapii skojarzeniowej z tyreostatykami po uzyskaniu stanu eutyreozy.

Wchłanianie L-tyroksyny w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie leku rozpoczyna się po upływie ok. 60-90 min od spożycia. Sól sodowa L-tyroksyny w formie tabletki po połknięciu ulega rozpuszczeniu w sokach żołądkowych. Z tego powodu na absorpcję L-tyroksyny w przewodzie pokarmowym duży wpływ ma pH żołądka.

Fizjologiczny poziom pH zapewnia optymalne warunki do prawidłowego rozpoczęcia wchłaniania. Wzrost pH (zobojętnienie kwasów żołądkowych) zmniejsza biodostępność leku [Ianiro i in., 2014]. Rozpuszczalność lewotyroksyny spada wraz ze wzrostem pH powyżej 1-2. Osiąga najniższe wartości dla pH 3-7. Następnie wzrasta ponownie przy pH >7 [Virili i in., 2019]. Sól sodowa L-T4 w żołądku może pozostać częściowo niezdysocjowana. Zdarzenie to może osłabić wydolność kolejnego etapu wchłaniania w obrębie jelit.

W samym żołądku lewotyroksyna jest wchłaniana w niewielkim stopniu. Głównym miejscem absorpcji jest jelito cienkie. W dwunastnicy wchłaniane jest około 21% L-tyroksyny. 45% wchłaniane jest w jelicie czczym, a około 35% w jelicie krętym [Biondi i Wartofsky, 2014].

Czynniki wpływające na wchłanianie leku

Na wchłanianie L-tyroksyny w organizmie człowieka może mieć wpływ wiele czynników.

Najbardziej istotne z nich to:

Czynniki fizjologiczne,
Patofizjologiczne,
Pora przyjmowania leku,
Postać leku,
Nawyki żywieniowe,
Przestrzeganie zaleceń lekarskich [Olejniczak-Rabinek, 2016].

Część z nich jest zależna od pacjenta. Na część, jak np. wiek, płeć, czy choroby współistniejące pacjent nie ma wpływu [Öztas i in., 2018]. Tak wiele parametrów mających wpływ na poziom L-tyroksyny prowadzi do problemów w ustaleniu indywidualnej dawki leku. W konsekwencji może powodować niezadowalające efekty leczenia lub ich brak.

Szacuje się, że u ok. 40% pacjentów przyjmujących lewotyroksynę nie udaje się uzyskać odpowiedniego stężenia TSH. U pacjentów w podeszłym wieku liczba ta zwiększa się do 57% [Okosieme i in., 2011].

Forma podawanego leku

Zwykłe preparaty L-tyroksyny są dostępne w postaci tabletek. Istnieją także nowe formy w miękkich kapsułkach żelowych lub w postaci płynnej. Również one znalazły zastosowanie kliniczne [Vita i in., 2014].

Wiele badań porównało skuteczność tych preparatów wśród pacjentów – zarówno z zespołem złego wchłaniania LT-4, jak i bez. U pacjentów z zespołem złego wchłaniania L-tyroksyny płynna postać leku stanowi lepszą alternatywną terapię, gdy docelowo nie osiągnięto unormowania poziomu TSH w surowicy tabletkami.

Badania dowodzą, że płynna lewotyroksyna ma lepszy efekt terapeutyczny w przypadku:

pacjentów poddawanych operacjom bariatrycznym [Pirolai in., 2013; Fallahi i in., 2017],
podczas przyjmowania inhibitorów pompy protonowej (IPP) lub jednoczesnego przyjmowania innych leków [Cappelli i in., 2016; Vita i in., 2014],
z infekcją Helicobacter pylori [Ribichini i in., 2017],
po tyreoidektomii na skutek raka tarczycy [Cappelli i in., 2017],
u osób przyjmujących lek jednocześnie ze śniadaniem [Morelli i in., 2016; Formenti i in., 2016].

Miękkie żelowe kapsułki lewotyroksyny dzięki swojej strukturze (substancja aktywna rozpuszczona w glicerynie zamknięta w żelatynowej kapsułce) zapewnia ochronę przed zmianami pH żołądka i jest w stanie zapobiec wiązaniu innych substancji w świetle żołądka. Ponadto kapsułki mają bardziej stały profil rozpuszczania i zwiększoną szybkość wchłaniania w porównaniu do tabletek.

Pora podawania leku

Stopień wypełnienia żołądka, a także czas, który minął między przyjęciem leku, a spożyciem posiłku w sposób znaczący wpływa na wchłanianie lewotyroksyny. Zaleca się podawanie leku na czczo co najmniej 30-60 minut przed śniadaniem lub przed snem 4 godziny po ostatnim posiłku [Garber i in., 2012]. Istnieje wiele badań zajmujących się analizą zależności pomiędzy czasem przyjęcia leku a stężeniem TSH we krwi. Jeśli lek jest przyjmowany po posiłku, to jego absorpcja jest istotnie obniżona.

Bach-Hyungh i inni (2009) w swoich badaniach podawali pacjentom lek o różnych porach. Sprawdzali działanie na czczo, godzinę przed posiłkiem, 20 min po posiłku oraz przed snem. Następnie obserwowali absorpcję lewotyroksyny i poziom TSH. Najlepsze wyniki uzyskano, gdy pacjenci przyjmowali lek godzinę przed posiłkiem (TSH=1,06mIU/l). Zadowalające efekty wchłaniania leku uzyskano również przy przyjmowaniu leku przed snem. Może mieć to związek ze zmniejszoną czynnością jelit w ciągu nocy, w związku z czym lewotyroksyna pozostawała dłużej w jelitach, gdzie ulegała wchłanianiu. Daje to możliwość uzyskania dobrych efektów terapeutycznych u pacjentów z chorobami współistniejącymi, którzy zażywają rano leki mogące obniżać biodostępność L-tyroksyny.

Pang i inni (2019) w swojej metaanalizie dokonali przeglądu i analizy statystycznej dostępnych badań na temat czasu spożycia L-tyroksyny względem posiłków. Zaobserwowali, że nie występują istotne różnice w poziomach TSH i fT3, gdy porównywano podawanie L-T4 przed snem i przed śniadaniem. Natomiast wyższy poziom fT4 zauważono u osób przyjmujących lek przed snem. Mimo to badacze przychylają się nad spożywaniem lewotyroksyny przed snem, uzasadniając to kilkoma faktami naukowymi. 60-82% podanej dawki L-tyroksyny jest wchłanianie w ciągu 3 godzin od przyjęcia leku. Sugeruje to, że godzinna przerwa przed śniadaniem może nie być wystarczająca. Dodatkowo samo śniadanie może zawierać produkty obniżające wchłanianie leku. Mimo wszystko nawet producenci leku L-tyroksyny zalecają przyjmowanie go na czczo co najmniej pół godziny przed śniadaniem.

Choroby dotyczące przewodu pokarmowego

Z dostępnych doniesień naukowych wynika, że zaburzenia przewodu pokarmowego znacząco wpływają na biodostępność lewotyroksyny w organizmie. Do tych dolegliwości zalicza się:

celiakię,
nietolerancję laktozy,
stany zapalne żołądka,
zakażenie Helicobacter pylori,
zakażenie Giardia lamblia,
zaburzenia mikroflory jelitowej.

Poza tym znaczny wpływ na wchłanianie L-tyroksyny mają zabiegi chirurgiczne w obrębie żołądka i jelit, w tym operacje bariatryczne.

Interakcje L-tyroksyny z żywnością

Błonnik

Już 1957 roku Van Middlesworth donosił, że pokarm bogaty w celulozę lub otręby powoduje zwiększoną utratę lewotyroksyny w kale u szczurów. Następnie w 1996 roku Liel i inni wykazali nieswoistą, zależną od dawki adsorpcję hormonu przez otręby pszenne w warunkach in vitro. Wyjaśniało to zwiększoną potrzebę przyjmowania większych dawek L-tyroksyny u pacjentów z niedoczynnością tarczycy, którzy zwiększyli spożycie błonnika.

Kawa

Badania wykazują, że kawa wpływa negatywnie na wchłanianie L-tyroksyny. Benvenga i in. (2008) zbadali zmiany poziomu TSH po przyjęciu lewotyroksyny z wodą, kawą oraz w sytuacji gdzie lek popito wodą, a po 60 minutach spożyto kawę.

W wyniku przeprowadzonego eksperymentu badacze stwierdzili, że negatywny wpływ kawy espresso był zmienny i obecny tylko w przypadku przyjęcia L-T4 jednocześnie z kawą. Spożycie kawy po 60 minutach od lewotyroksyny nie miało wpływu na poziom TSH.

W 2013 roku przeprowadzono badanie mające na celu ocenę czy forma leku (tabletki i kapsułki) podawanych pacjentom spożywającym kawę po przyjęciu L-T4, ma znaczenie i wpływ na poziom TSH w surowicy krwi. Okazuje się, że u osób, które nie potrafią odmówić sobie kawy, lepsze wyniki terapii osiąga się przy podawaniu im kapsułek, zamiast standardowych tabletek. Badacze udowodnili w swoim badaniu również, że godzina to optymalny czas, jaki musi upłynąć od przyjęcia L-tyroksyny, aby nie wystąpiły negatywne skutki interakcji z kawą [Vita i in., 2013].

Grejpfrut

Sok grejpfrutowy jest produktem najbardziej zbadanym i wywołuje klinicznie istotne interakcje. Zidentyfikowano ponad 85 interakcji pomiędzy lekami a flawonoidami soku grejpfrutowego.

Spożycie zaledwie jednego grejpfruta lub jednej szklanki soku wywołuje inaktywację enzymu CYP 3A4 (izoenzymu cytochromu P450 3A4) w jelitach. Przeprowadzone badania wykazują, że spożywanie przez pacjentów soku grejpfrutowego obniża ilość wchłoniętej lewotyroksyny.

U pacjentów, którym podawano sok grejpfrutowy, wchłonięciu uległo 76% dziennej dawki leku. W próbie kontrolnej, w której zastosowano wodę zamiast soku wchłonęło się 85% dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) L-tyroksyny również się wydłużył z 1,5 godziny w próbie kontrolnej do 3 godzin dla soku grejpfrutowego. Autorzy badania twierdzą, że sok grejpfrutowy ma niewielki wpływ na zaburzenie wchłaniania L-T4 w jelitach. Nie można jednak wykluczyć, że długotrwałe stosowanie soku może wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe lewotyroksyny [Lilja i in., 2005].

Papaja

Owoce papai zawierają proteolityczne enzymy, w tym papainę, która zmniejsza wydzielanie kwasu żołądkowego indukowane histaminą. Już 2 godziny po spożyciu owocu obserwuje się hamowanie wydzielania kwasu. Utrzymuje się ono nawet do 48 godzin. Badacze sugerują, że włókna papai mogą również wiązać L-tyroksynę w jelicie [Deiana i in., 2012]. Ponadto niektóre składniki papai mogą hamować jelitowe enzymy bakteryjne, które dekoniungują kompleksy glukuronidu. Może to przerwać krążenie jelitowo-wątrobowe hormonów tarczycy. W konsekwencji może to powodować utratę 10-20% hormonów.

Badanie opublikowane w 2012 roku dowodzi, że po 14 dniach codziennego spożywania 5-6 sztuk dojrzałych owoców papai poziom TSH u pacjenta wzrósł z wyjściowej wartości 0,8 mIU/l do 15,0 mIU/l, co wiązało się z redukcją fT4 z 1,31 do 0,6 ng/dl i fT3 z 2,9 do 2,1 pg/ml. Po 40 dniach od zakończenia spożywania papai powyższe wartości powróciły do normalnego zakresu bez zmiany dawki lewotyroksyny [Deiana i in., 2012]

Papaja nie jest powszechnie uważana jako produkt mogący zaburzać wchłanianie lewotyroksyny. Chociaż dowody uzyskane z badań są przekonujące, potrzebne są szczegółowe obserwacje na większych grupach osób, które potwierdziłyby trafność tego założenia. Niemniej jednak pacjenci przyjmujący L-tyroksynę powinni mieć na uwadze, że istnieje prawdopodobieństwo, że może ograniczać wchłanianie leku.

Soja

Istnieją doniesienia naukowe mówiące o tym, że częste spożywanie soi u osób z niedoczynnością tarczycy prowadzi do wzrostu hormonu tyreotropowego (TSH).

Przeprowadzono w tym zakresie badanie na niemowlętach, u których ykryto niedoczynność tarczycą. Włączono u nich leczenie lewotyroksyną i podzielono pacjentów na dwie grupy. Pierwsza stosowała, druga nie stosowała produktów sojowych w diecie. Eksperyment nie wykazał istotnych różnic między dwoma grupami w dawce początkowej L-tyroksyny i po roku obserwacji. Wystąpiła natomiast znaczna różnica w obszarach takich jak:

czas normalizacji TSH,
pierwszy poziom TSH po wdrożeniu leczenia,
odsetek ze zwiększonym TSH w 4 miesiącu życia,
odsetek ze zwiększonym TSH w ciągu pierwszego roku życia,
w ogólnym trendzie TSH badanym podczas każdej wizyty.

Mechanizm przedłużającego się wzrostu TSH w badaniu jest tłumaczony jako skutek złego wchłaniania i zwiększonej utraty L-T4 wraz z kałem. Możliwe jest również, że soja działa bezpośrednio na tarczycę jako goitrogen [Conrad i in., 2004]. Soja zawiera izoflawony — genisteinę i daidzeninę, które silnie inhibitują tyrozynę katalizowaną przez peroksydazę tarczycową.

Odmienne wyniki wykazało badanie na dorosłych kobietach. Badania przeprowadzone przez Persiani i in. (2015) polegały na podawaniu kobietom po menopauzie, które przyjmują L-tyroksynę, izoflawonów sojowych. Najpierw izoflawony podawano razem z lekiem, natomiast w drugiej części badania po upływie 6 godzin od przyjęcia leku. Po analizie wyników eksperymentu stwierdzono brak istotnych różnic w stężeniu lewotyroksyny w osoczu badanych osób.

Mleko

Chon i in. (2018) opisują, że jednoczesne spożycie mleka zmniejsza wchłanianie lewotyroksyny po podaniu doustnym. PH mleka wynosi około 6,6-6,7 i zawiera mniej niż 1g wapnia/litr. Może to mieć zatem wpływ na absorpcję L-T4. Jednocześnie zawiera tłuszcz, białko i laktozę. Mogą one zatrzymywać lewotyroksynę w świetle jelita, zapobiegając jej wchłanianiu [Virili i in., 2019].

Leki i suplementy diety wpływające na wchłanianie L-tyroksyny

Wiele leków i suplementów może wpływać zarówno na biodostępność wchłanianie, jak i eliminację lewotyroksyny.

Włoscy badacze przeprowadzili dużą analizę wystąpienia interakcji pomiędzy niektórymi lekami a L-tyroksyną. Badanie objęło 5426 osoby, stosujące terapię tym lekiem. Z badań wynika, że podczas początkowej ekspozycji na potencjalny lek, wywołujący interakcje, zauważyć można było znaczny wzrost poziomu TSH, który z czasem malał.

Jednocześnie liczba wypisywanych recept na L-tyroksynę i wysokość dawek leku na początku ekspozycji była niższa. Symetrycznie wzrosły podczas okresu narażenia na nowo podany lek. Dlatego też u pacjentów, stosujących terapię lewotyroksyną, lekarze powinni dokładnie rozważyć dostosowanie leczenia w przypadku jednoczesnego podawania leków, mogących wywołać interakcję [Triffirò i in., 2015].

Do leków zmniejszających wchłanianie LT4 zalicza się:

ihibitory pompy protonowej (IPP)
leki zobojętniające nadmiar kwasu solnego (antacida) – są stosowane w chorobach wrzodowych żołądka i dwunastnicy.
Cholestyramina- środek obniżający poziom cholesterolu wiążąc kwasy żółciowe z metabolitami cholesterolu w jelitach.
sewelamer i lantan- leki wiążące fosforany, dzięki czemu zapobiegają hiperfosfatemii.
siarczan żelaza- tworzy nierozpuszczalne kompleksy z lewotyroksyną, zmniejszając jej wchłanianie przez tkanki organizmu
lowastatyna – lek stosowany w zaburzeniach gospodarki lipidowej.
węgiel aktywny
żywice jonowymienne
orlistat

Przyjmowane leki przez pacjentów mogą także wpływać na metabolizm lewotyroksyny. Leki zwiększające metabolizm LT4 to:

amiodaron
leki przeciwpadaczkowe (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina)
sertralina
inhibitory kinazy tyrozynowej (sunitynib, sorafenib, imatynib, aksytynib, motesanib, vandetanib) [Olejniczak-Rabinek, 2016]

Niżej wymienione suplementy wpływają na wchłanianie L-tyroksyny:

Witamina C wykazuje zwiększenie wchłaniania lewotyroksyny, co potwierdzają liczne badania naukowe. Jednym z nich jest badanie Antúnez i Licht (2011), gdzie włączono do terapii farmakologicznej u pacjentów, którzy przyjmowali duże dawki L-tyroksyny. Mimo to nie osiągnęli eutyreozy, 1g witaminy C przyjmowanej łącznie z L-T4. TSH u tych pacjentów spadło, a różnica przed i po leczeniu była znacząca. Jubiz i in. (2014) w swoich badaniach podawali pacjentom lewotyroksynę z roztworem kwasu askorbowego (500mg). W wyniku przeprowadzonego badania wykazano pozytywny wpływ witaminy C na wchłanianie LT4. Poziom TSH w surowicy po zastosowaniu kwasu askorbinowego zmniejszał się o 69,2%. Witamina C poprawia nieprawidłowości w poziomach fT3, fT4 i TSH u osób z patologią przewodu pokarmowego. Mechanizmu tego zjawiska nie udało się jednak wyjaśnić. Dlatego zasugerowano, że może to mieć związek ze zwiększoną wchłanialnością leku w środowisku kwaśnym.
wapń – absorbuje lewotyroksynę i ogranicza jej wchłanianie.
żelazo – tworzy nierozpuszczalne kompleksy z L-T4.

Podsumowanie

Jeśli istnieje konieczność jednoczesnego przyjmowania wyżej wymienionych leków i L-tyroksyny należy pamiętać o zachowaniu odstępu czasowego w podawaniu tych leków, aby nie występowały interakcje między nimi.

Bibliografia:

Antúez P.B., Licht S.D.: Vitamin C improves the apparent absorption of levothyroxine in a subset of patients reciving this hormone for primary hypothyroidism. Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo. 2011, 48 (1), 16-24.
Bach-Huynh T.G., Nayak B., Loh J. Soldin S., Jonklaas J.: Timing of Levothyroxine Administration Aff ects Serum Th yrotropin Concentration. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009; 94, 3905–3912.
Benvenga S., Bartolone L., Pappalardo M. A. Russo A., Lapa D., Giorgianni G., Saraceno G., Trimarchi F.: Altered intestinal absorption of L-thyroxine caused by coffee. Thyroid. 2008, 18, 3, 293-301.
Biondi B., Wartofsky L.: Treatment With Thyroid Hormone. Endocrine Reviews. 2014; 35: 433–512.
Cappelli C., Pirola I., Daffini L., Formenti A., Iacobello C., Cristiano A., Gandossi E., Agabiti Rosei E., Castellano M.: A double-blind placebo-controlled trial of liquid thyroxine ingested at breakfast: results of the TICO study. Thyroid. 2016, 26(2), 197–202.
Cappelli C., Pirola I., Gandossi E., Casella C., Lombardi D., Agosti B., Marini F., Delbarba A., Castellano M.: TSH variability of patients affected by differentiated thyroid cancer treated with levothyroxine liquid solution or tablet form. Hindawi. International Journal of Endocrinology, 2017, 7053959.
Chon D.A., Reisman T., Weinreb J.E., Hershman J.M., Leung A.M.: Concurrent milk ingestion decreases absorption of levothyroxine. Thyroid. 2018;28(4):454–457
Conrad S.C., Chiu H., Silverman B. L.: Soy formula complicates management of congenital hypothyroidism. Archives of Disease in Childhood. 2004, 89, 37-40.
Deiana L., Marini S., Mariotti S.: Ingestion of large amounts of papaya fruit and impaired effectiveness of levothyroxine therapy. Endocrine Practice. 2012;18(1):98–100
Fallahi P., Ferrari S.M., Camastra S., Politti U., Ruffilli I., Vita R., Navarra G., Benvenga S., Antonelli A.: TSH normalization in bariatric surgery patients after the switch from L-thyroxine in tablet to an oral liquid formulation. Obesity Surgery. 2017, 27(1), 78–82.
Formenti A.M., Mazziotti G., Giubbini R., Giustina A.: Treatment of hypothyroidism: all that glitters is gold? Endocrine. 2016, 52(3), 411–413.
Garber J.R, Cobin R.H., Gharib H., Hennessey J.V., Klein I., Mechanick J. I., Pessah-Pollack R., Singer P., Woeber K.A.: Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the Ameican Association of Clinical Endocrinologists and the Americal Thyroid Associantion. Endocrine Practice. 2012, Vol. 18, No. 6, 988-1028.
Irokoze L., Tang S., Astère M., Wang K.R, Deng S., Xiao L., Li Q.F.: Liquid L-thyroxine versus tablet L-thyroxine in patients on L-thyroxine replacement or suppressive therapy: a meta-analysis. Endocrine. 2018, 61: 28-35.
Jubiz W., Ramirez M.: Eff ect of Vitamin C on the Absorption of Levothyroxine in Patients With Hypothyroidism and Gastritis. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014; 99: E1031–E1034
Kostkowski W., Herman Z.S.: Farmakologia. Podstawy farmakoterapii. Podręcznik dla studentów medycyny i lekarzy. Tom I. Wydawnictwo Lekarskie PZWL. Warszawa 2010, 347-352.
Lilja J.J., Laitinen K., Neuvonen P.J.: Effects of grapefruit juice on the absorpyion of levothyroxine. British Journal of Clincal Pharmacology. 2005, 60, 3, 337-341.
Morelli S., Reboldi G., Moretti S., Menicali E., Avenia N., Puxeddu E.: Timing of breakfast does not influence therapeutic efficacy of liquid levothyroxine formulation. Endocrine. 2016, 52(3), 571–578.
Olejniczak-Rabinek M.: Czynniki wpływające na dostępność biologiczną lewotyroksyny. Farmacja współczesna. 2016, 9, 194-201.
Okosieme O.E., Belludi1 G., Spittle K. Kadiyala R., Richards J.: Adequacy of thyroid hormone replacement in a general population. QJM: An International Journal of Medicine. 2011; 104:395–401.
ŐstaşE., Garcia-Saavedra A.P., Yanar F., Őzçinar B., Aksakal N., Purisa S., Őzhan G.: P-glycoprotein polymorphism and levothyroxine bioavailability in hypothyroid patients. Studi Pharmaceutical Jurnal. 2018, 26, 274-278.
Pang X., Pu T., Xu L., Sun R.: Effect of l-thyroxine administration before breakfast vs at bedtime on hypothyroidism: A meta-analysis. Clinical Endocrinology. 2020, 92, 475-481.
Persiani S., Sala F., Manzotti C., Colovic M., Zangarini M., Donazzolo Y., Barbetta B., Vitalini C., Giacovelli G., Benvenuti C., Rovati L.C.: Evaluation of Levothyroxine Bioavailability after Oral Administration of a Fixed Combination of Soy Isoflavones in Post-menopausal Female Volunteers. Drug Research, 2016, 66 (3), 136-140.
Pirola I., Formenti A.M., Gandossi E., Mittempergher F., Casella C., Agosti B., Cappelli C.: Oral liquid L-thyroxine (L-t4) may be better absorbed compared to L-T4 tablets following bariatric surgery. Obesty Surgery. 2013, 23(9), 1493–1496.
Ribichini D., Fiorini G., Repaci A., Castelli V., Gatta L., Vaira D., Pasquali R.: Tablet and oral liquid L-thyroxine formulation in the treatment of naïve hypothyroid patients with Helicobacter pylori infection. Endocrine. 2017, 57(3), 394–401.
Skelin M., LucijanićT., Amidžić-Klarić D., Reŝić A., Bakula M., Liberati-Čizmek A.-M., Gharib H., Rahelić D.: Factors Affecting Gastrointestinal Absorption of Levothyroxine: A Review. Clinical Therapeutics. 2017, 39 (2), 378-403.
Triffirò G., Parrino F., Sultana J. i in., Drug interactions with Levothyroxine therapy in patient with hypothyroidism: observational study in general practice. Clinical Drug Investigation. 2015, 35:187-195
Van Middlesworth L. :Thyroxine excretion, a possible cause of goiter. Endocrinology. 1957, 61(5), 570–573.
Vita R., Saraceno G., Trimarchi F., Benvenga S.: A novel formulation of L-thyroxine (L-T4) reduces the problem of L-T4 malabsorption by coffee observed with traditional tablet formulations. Endocrine. 2013. 43, 154-160
Vita R., Fallahi P., Antonelli A., Benvenga S.: The administration of L-thyroxine as soft gel capsule or liquid solution. Expert Opinion on Drug Delivery. 2014, 11(7), 1103–1111.
Virili C., Antonelli A., Santaguida M. G., Bevenga S., Centanni M.: Gastrointestinal malabsorption of thyroxine. Endocrine Reviews. 2019, 40 (1), 118-136.