Przewaga estrogenowa – rola diety i składników odżywczych

Aktualnie wiele czynników zewnętrznych i niezależne zmiany zachodzące wewnątrz organizmu mogą prowadzić do zachwiania równowagi hormonalnej. Jest to niemal nieuniknione. Jednak nasze codzienne decyzje mogą sprawić, by stan organizmu został wzmocniony, a  poziom hormonów osiągnął stabilność.

Spis treści:

1. Estrogeny – rodzaje i funkcje
2. Czym jest przewaga estrogenowa?
3. Przyczyny
4. Skutki
5. Dieta
6. Podsumowanie
7. Bibliografia

Rodzaje estrogenów i ich funkcje

Estrogeny to grupa hormonów żeńskich, do których należy: 

• estradiol (17β-estradiol), 
• estriol (16-hydroksyestradiol) 
• estretrol (15α-hydroksyestriol). 

Poziomy estretrolu są widoczne podczas ciąży. Do grona estrogenów można zaliczyć również estron. Występuje on w najwyższych ilościach w czasie menopauzy. [1] Estrogeny wytwarzane są w jajnikach, mezenchymalnych komórkach tkanki tłuszczowej, chondrocytach i osteoblastach. [2] 

U kobiet estrogeny pełnią przede wszystkim funkcję regulacyjną w cyklu menstruacyjnym. Estrogeny w swojej głównej roli są odpowiedzialne za pierwotne i wtórne cechy płciowe. [2]

Genetyczna aktywność receptorów estrogenowych

Estrogeny są aktywowane dzięki wiązaniu się z receptorami (ER). Pierwszym rodzajem receptorów, z którymi wchodzą w interakcję jest ERα. [2] Receptory mają wpływ na mechanizmy genetyczne. Dzięki temu ekspresja genów w tym obszarze jest kontrolowana. W tych procesach może również dochodzić do wiązania się receptorów z sekwencjami w promotorach genów. Są to tzw. efekty genomowe. [1] 

W zdarzeniach o charakterze molekularnym, jądrowe receptory estrogenowe ERα i ERβ działają na zasadzie czynników transkrypcyjnych. Związanie estradiolu z receptorami prowadzi do zmian przestrzennych w cząsteczce. Następnie kompleksy receptora estrogenowego migrują do jądra komórkowego i tam następuje interakcja z chromatyną. [2]

Metabolizm estrogenów

W komórkach estradiol i estron są przekształcane na drodze różnych szlaków. W procesach metabolicznych biorą udział enzymy cytochromu P450, które katalizują reakcje estronu i estradiolu. Najwyższa ekspresja enzymów ma miejsce w środowisku wątrobowym. [1]

Czym jest przewaga estrogenowa?

Poziom estrogenów może przekraczać ustalone normy. W sytuacji, gdy występuje w nadwyżce to zjawisko nazywa się hiperestrogenizmem. Jest to zaburzenie, które zazwyczaj występuje jako współtowarzysząca  nieprawidłowość lub jako podłoże choroby. 

Hiperestrogenizm został ujęty w  klasyfikacji chorób ICD-10 i widnieje pod oznaczeniem E28.0 [3]

Rodzaje hiperestrogenizmu

1. Względny niezrównoważony poprzez działanie progesteronu – ta forma może przyczyniać się do nieprawidłowych rozrostów i raka endometrium.
2. Przewlekły hiperestrogenizm względny – może doprowadzać do pojawienia się nieprawidłowych krwawień lub do rozrostów endometrium. [4]

Przyczyny hiperestrogenizmu

Otyłość brzuszna 

Może być przyczyną ujawnienia się hiperandrogenizmu jajnikowego na tle czynnościowym (FOH). Procesami, które to napędzają, jest między innymi nadmierna sekrecja androgenów jajnikowych i hiperinsulinemia. Androgeny zostają przekształcone do estrogenów. Istnieje zależność: im więcej tkanki tłuszczowej, tym wyższy stopień przekształcenia androgenów do estrogenów. Wzrost stężenia estrogenów stwarza bezpośrednie ryzyko mutacji i niekontrolowanego podziału (proliferacji) w gruczole piersiowym. Kumulacja tych hormonów uszkadza również materiał genetyczny i zwiększa produkcję wolnych rodników w tym obszarze. [4]

Otyłość i towarzyszący jej hiperestrogenizm zarówno u dziewcząt, jak i u kobiet jest związany z ryzykiem rozwoju wielu schorzeń. Mechanizmy zachodzące w tym obrębie mają charakter liniowy. Otyłość warunkuje powstanie hiperandrogenemii (wzrost stężenia androgenów pochodzących z nadnerczy – DHEA i DHEAS). Z kolei tkanka tłuszczowa generuje nadaktywność enzymu – aromatazy, która przekształca androgeny w estrogeny. Skutkiem takiego stanu jest ryzyko rozwinięcia się zespołu metabolicznego, cukrzycy typu 2, czy chorób sercowo-naczyniowych. W wątrobie spada poziom białka wiążącego hormony płciowe – SHGB. W wyniku tego biodostępność estrogenów dla tkanek docelowych stale się zwiększa. [5]

Zaburzenia tarczycy i zespół policystycznych jajników

Zapalenie tarczycy typu Hashimoto diagnozuje się częściej u pacjentek z zespołem policystycznych jajników niż w populacji ogólnej. Jest to odsetek rzędu 27%. [6]

Niedoczynność tarczycy ma wpływ na gospodarkę hormonalną kobiet. Tej chorobie towarzyszy zwiększenie wydzielania hormonu tyreoliberyny (TRH). TRH wpływa na zmniejszenie syntezy globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) i na obwodowy metabolizm estrogenów. W ludzkim endometrium wykryto ekspresję TSH oraz receptorów hormonów tarczycy TRα1 i TRβ1. Zatem zaburzenia w funkcjonowaniu tarczycy mogą powodować komplikacje w cyklu menstruacyjnym. [6]

Wśród pacjentek z PCOS obserwuje się oligomenorrhea (rzadko występujące miesiączki), cykle bezowulacyjne i niskie stężenie progesteronu. W wyniku tego stanu następuje przewaga estrogenowa w odniesieniu do progesteronu. [6]

Odkryto trzy polimorfizmy FBN3, GnRHR i CYP1B, które mogą mieć swój udział w jednoczesnym rozwoju obu chorób, zarówno w PCOS, jak i Hashimoto. Genetyczne i autoimmunologiczne przyczyny  współwystępowania PCOS i chorób tarczycy nie są jeszcze do końca wyjaśnione. Przypuszcza się, że to brak równowagi między estrogenami, progesteronem i androgenami w PCOS predysponuje do rozwoju chorób tarczycy. [6]

Intensywny trening

Kobiety, które uprawiają sport, mogą doświadczać zaburzeń cyklu menstruacyjnego. Uzależnione jest to od funkcjonowania układu: podwzgórze – przysadka – jajnik. Na Uniwersytecie Medycznym w Poznaniu przeprowadzono badania z udziałem 146 kobiet w wieku 15-30 lat, które regularnie ćwiczyły. Zaobserwowano, iż u kobiet wykonujących intensywne treningi często dochodziło do zaburzeń na tle hormonalnym, a w konsekwencji w cyklu menstruacyjnym. [7]

Skutki hiperestrogenizmu

Nowotwory

Rak endometrium typu I: histologiczne podłoże tego raka związane jest z endogennym i egzogennym hiperestrogenizmem. Na poziomie endometrium istnieje złożone powiązanie receptorów estrogenowych i progesteronowych. [8]

Zaburzenia miesiączkowania

Częściej występują u otyłych kobiet. Przyczyną jest brak owulacji, warunkowany osłabieniem oddziaływania progesteronu na estrogeny. Ujawnia się też pod wpływem innych czynników: wysokiego stężenia androgenów, insuliny, hormonu luteinizującego oraz obniżonego stężenia SHGB. [9]

Zaburzenia rytmu miesiączkowania mogą mieć również swoją przyczynę w schorzeniach wątroby i towarzyszącym im zwiększonym stężeniom estrogenów, następujących poniżej produkcji SHGB. [9]

W wieku młodocianym zaburzenia miesiączkowania mogą przebiegać z normo- lub hiperestrogenizmem oraz z zachwianą równowagą wydzielania gonadotropin. Powoduje to szereg nieprawidłowości fizjologicznych między innymi: endometrium się nie przekształca pod względem wydzielniczym, stężenie LH się zwiększa (w przebiegu PCOS) lub ulega zmniejszeniu (zaburzenia czynności podwzgórze-przysadka). [4]

Kolejnym zaburzeniem, które jest współzależne od poziomu estrogenów, są acykliczne krwawienia. Niedobór progesteronu generuje względny hiperestrogenizm. Skutkiem jest brak owulacji, który powoduje krwawienia poza cyklem. [4]

Endometrioza

W tej chorobie rozwija się zapalenie, które jest aktywowane nadmiarem estrogenów. Estradiol działa poprzez ESR na wzrost tkanki endometrium. Estrogen stwarza dogodne warunki do przeżycia komórek endometrialnych i sprzyja zapaleniu. Zatem środowisko estrogenowe odpowiada za patofizjologię endometriozy. [11] 

Lipedema

To choroba tłuszczowa, która dotyka 11% populacji kobiet. Tkanka tłuszczowa gromadzi się nieproporcjonalnie w dolnych partiach ciała. Jest to stymulowane przez mechanizmy estrogenowe: zmodyfikowaną dystrybucję receptorów estrogenowych w adipocytach (komórkach tłuszczowych) i/lub wzmożone uwalnianie enzymów adipocytowych. Przyczynia się to do zwiększonego uwalniania estrogenów. [12] 

Dieta zapobiegająca hiperestrogenizmowi

Fitoestrogeny

Fitoestrogeny to związki pochodzenia roślinnego, które posiadają struktury zbliżone do endogennego estradiolu. Ponadto wykazują zdolność wiązania z receptorami alfa i beta estrogenu. Oba receptory pełnią różne funkcje. Receptory alfa biorą udział w rozroście komórkowym, natomiast beta odpowiedzialne są za apoptozę komórek. Ponadto obie formy wpływają na kontrolę transkrypcji i metylację DNA, wiązanie wolnych rodników oraz regulację wewnątrzkomórkową w cyklu komórkowym. Dzięki temu związki te pełnią funkcje przeciwutleniające oraz antymutagenne. Na podstawie spektrum funkcji fitoestrogenów, można określić je jako związki, które mają wpływ na wiele procesów ścieżki estrogenowej. [13]

Do grupy fitoestrogenów możemy zaliczyć: lignany, izoflawony, stilbeny i kumestany. Głównym źródłem izoflawonów jest soja oraz produkty, które z niej powstają, a także ciecierzyca. Lignany można znaleźć w siemieniu lnianym, zbożu i jagodach. Natomiast stilbeny występują w żurawinie. [17]

W stanie hiperestrogenizmu fitoestrogeny konkurują z endogennie wydzielanymi estrogenami o wiązanie z receptorami. Poziom aktywności fitoestrogenów jest zależny od wyjściowej puli estrogenów w organizmie. Końcowy efekt determinowany jest przez stosunek fitoestrogenów do estrogenów związanych receptorowo. [14]

W określonych ścieżkach hormonalnych fitoestrogeny mogą mieć wpływ na różne mechanizmy. Genisteina może stymulować produkcję progesteronu i estradiolu w jajnikach. [13]

Fitoestrogeny mają określoną różnymi czynnikami przyswajalność. Ich metabolizm odbywa się z udziałem bakterii w świetle jelita. Sprzężeniu ulegają w wątrobie.  Biodostępność fitoestrogenów uzależniona jest od takich czynników jak płeć, czas transportu w jelitach i interakcje z mikrobiomem. Izoflawony zawarte w płynnej konsystencji wykazują wyższą wchłanialność. [14]

Indolo -3-karbinol

Indolo-3-karbinol (I3C) występuje w roślinach krzyżowych z rodziny Brassicacae. Należą do niej brokuły, kapusta i brukselka. W surowych warzywach uwalniany jest pod wpływem enzymu mirozynazy. W kwaśnym środowisku zostaje przekształcony do aktywnego biologicznie 3,3’-diindolilometanu (DIM). Wykazano, iż I3C zmieniał metabolizm estradiolu poprzez hydroksylację nawet do 40%. Antyestrogenowe działanie indolo-3-karbinolu może wynikać też z inaktywacji endogennych estrogenów. Możliwe, że I3C opiera się na konkurencji o wiązanie z receptorami estrogenowymi. [16]

Indolo-3-karbinol ma wpływ na metabolizm 17-estradiolu. I3C i diindolilometan (DIM) modyfikują ekspresję genów z rodziny CYP1, które mają zdolność kodowania głównych enzymów odpowiedzialnych za syntezę estrogenów. I3C oraz DIM  wykazują działanie przeciwstawne do estrogenów. I3C i metabolity tego związku zmniejszają ekspresję receptorów estrogenowych alfa w komórkach predysponujących do przekształceń nowotworowych. Indolo-3-karbinol w surowych warzywach uwalniany jest pod wpływem mirozynazy. To enzym, który powstaje podczas obróbki mechanicznej warzyw. [15] 

Inozytol

Zażywanie mio-inozytolu w połączeniu z d-chiro-inozytolem jest stosowane w leczeniu terapeutycznym PCOS. Mio-inozytol (MI) generuje produkcję estrogenu. D-chiro-inozytol (DCI) ma wpływ na syntezę androgenów. DCI przyczynia się do zmniejszenia konwersji testosteronu do estradiolu. Dzieje się to w wyniku regulacji enzymów steroidogennych. Aktywność enzymu aromatazy zostaje obniżona. Natomiast mio-inozytol zwiększa działanie tego enzymu. DCI ma oddziaływanie wzrostowe na poziom ogólnoustrojowego testosteronu. Jednocześnie redukuje pulę estrogenową.  [17]

Pod względem fizjologicznym istotna jest proporcja mio-inozytolu do d-chiro-inozytolu. Zwiększona ilość DCI pogarsza pozyskiwanie energii przez oocyty i niekorzystnie wpływa na ich dojrzewanie. Ponadto DCI nie ma szansy przekształcania do MI i jego wpływ zostaje utracony. Najkorzystniejszą proporcją MI do DCI jest 40:1. [17]

Transportery mio-inozytolu znajdują się w nerkach, mózgu, wątrobie, trzustce, łożysku, sercu i mięśniach szkieletowych. Około 1 g mio-inozytolu jest dostarczana wraz z żywnością. Jednak większa część około 4 g jest syntetyzowana endogennie. [26]

Suplementacja preparatu łączącego mio-inozytol i d-chiro-inozytol ma przeważająco ,,proestrogenne” działanie. Jest to nieefektywne w odniesieniu do leczenia hiperestrogenizmu. Jednak można spekulować, że dzięki zażywaniu możliwe jest utrzymanie gospodarki hormonalnej na zrównoważonym poziomie i zapobieganie zbyt wysokim wzrostom estrogenów.

Mio-inozytol w żywności występuje w postaci fosfolipidu zawierającego inozytol. W roślinnych produktach spożywczych jest obecny jako InsP6. Mio-inozytol występuje również w formie pochodnych fosforanowych jako kwas fitynowy. W codziennej diecie inozytol w postaci fosforanów można znaleźć w zbożach, roślinach strączkowych, nasionach i orzechach [25]

Witamina B2 i witamina B6

Witamina B2 jest prekursorem flawoprotein, które oddziałują z kluczowymi enzymami dla metabolizmu hormonów płciowych. W pewnym badaniu klinicznym wzięło udział 259 zdrowych kobiet, które regularnie miesiączkowały i nie stosowały antykoncepcji w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Zakres wiekowy uczestniczek obejmował 18-44 lat. Około 86% badanych kobiet zażywało ryboflawinę na poziomie RDA lub powyżej niego. Średnie spożycie wynosiło 1,7 ± 0,5 mg/dzień. Wzrost spożycia witaminy B2 o  0,1 mg miało obniżający wpływ na estradiol i homocysteinę. [18]

Witaminą z grupy B, której status ma swoje powiązanie ze stymulacją owulacji, jest pirydoksyna. Witamina B6 jest kofaktorem MTHFR, enzymu wytwarzającego 5-metylotetrahydrofolian. Dzięki jego wsparciu zachodzi przemiana homocysteiny do metioniny. Szacuje się, że istnieje 33% zwiększone ryzyko sporadycznego braku owulacji na jednostkę wzrostu poziomu homocysteiny w osoczu. Doprowadzenie do osiągnięcia prawidłowo zachodzącej owulacji może wyrównać wahania estrogenowe. [18]

Główne źródła ryboflawiny to mleko i jego przetwory i jaja. Do roślinnych produktów zasobnych w witaminę B2 można zaliczyć szpinak, brokuły oraz produkty pełnoziarniste.  Natomiast w witaminę B6 bogate są ryby, wątróbka, a także ziemniaki i owoce z wyjątkiem cytrusowych. [27]

Cynk 

Cynk występuje we wszystkich tkankach i płynach w lokalizacji wewnątrzkomórkowej. Pierwiastek ten odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu układu rozrodczego. Jest niezbędny do tego by owulacja, zapłodnienie i ciąża przebiegała prawidłowo. Istnieje niedużo informacji na temat określonego wpływu na żeński układ rozrodczy, z racji małej ilości badań, które powstały na ten temat. W centrum analiz interwencji cynku znalazły się zagadnienia z zakresu ciąży i rozwoju płodu. [20]

Przypuszcza się, że fundamentalnym mechanizmem oddziaływania cynku na układ rozrodczy jest powiązanie pierwiastka z receptorem hormonalnym. Kompleksy hormonalno-receptorowe mogą łączyć się z metaloenzymami, do których należy cynk. [19]

Wchłanialność cynku zwiększa się wraz z przyjmowaniem białka, zwłaszcza pochodzenia zwierzęcego. Makroskładniki z tego źródła poprawiają biodostępność cynku z żywności roślinnej, gdyż niwelują hamujące działanie fitynianu. Związek ten pełni funkcję inhibitora wchłaniania cynku i nieodwracalnie wiąże pierwiastek w świetle jelita. Dlatego w przypadku niskich poziomów, warto zwrócić uwagę na ilość spożywanych pokarmów zbożowych i roślin strączkowych, które są szczególnie zasobne w fitynian. [20]

Witamina D

Ekspresja receptorów witaminy D ma miejsce między innymi w jajnikach. W tych narządach następuje pozanerkowy metabolizm witaminy D. Działanie witaminy D jest ukierunkowane. Dlatego jej niedobór może przyczyniać się do rozwoju PCOS, wczesnej niewydolności jajników, a w skrajnych przypadkach raka. [21]

W badaniu z udziałem 218 kobiet z nadwagą i otyłością wykazano, że odpowiednia suplementacja witaminą D może obniżać parametry hormonalne. Uczestniczki zażywały  witaminę przez 12 miesięcy w dawce 2000 j.m. Zaobserwowano tendencję wzrostową stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe. Odnotowano także znaczące zmniejszenie ilości wolnego oraz biodostępnego estradiolu w odpowiedzi na wzrost stężenia 25-hydroksywitaminy D w surowicy. [22]

Kolejnym badaniem, w którym podjęto próbę oceny wpływu witaminy D na markery endokrynologiczne, była wersja z grupą 180 kobiet cierpiących na PCOS. Uczestniczki otrzymywały witaminę D w ilości 20 000 IU/tydzień przez 24 tygodnie. Efekt obejmował pomiary między innymi FSH, LH i estradiolu. U kobiet, w których osoczu osiągnięto optimum stężenia witaminy D (25 (OH) D ≥32ng / ml) wykazano redukcję wolnego (−0,07 w porównaniu z −0,03 pg/ml) i biodostępnego estradiolu (−1,8 w porównaniu z −0,7 pg/ml). [23]

Ksenoestrogeny

Są to związki, które poprzez modulowanie funkcji receptorów estrogenowych zaburzają gospodarkę hormonalną. Ksenoestrogeny oddziałują na receptory poprzez przeciwstawną aktywność w stosunku do estrogenów – naśladują działanie endogennych hormonów i zmieniają ich ekspresję. Jako  antagoniści receptorów blokują interakcję endogennych estrogenów z ich receptorami. Ponadto ingerują w biosyntezę i metabolizm estrogenów. Nadano im miano związków endokrynnie czynnych – endocrine disrupting chemicals. Działają w podobny sposób jak naturalne hormony – 17β estradiol, estriol, estron. 

Ksenoestrogeny występują powszechnie w sztucznych tworzywach, opakowaniach żywności, kosmetykach, a także detergentach. Podkreśla się, że największe narażenie na skutki tych związków następuje, gdy  działanie ich jest łączne.

Lista ksenoestrogenów:

• bisfenole (tworzywa sztuczne, żywice epoksydowe)
• ftalany (plastyfikatory w produkcji opakowań żywności, preparaty kosmetyczne, środki czyszczące, środki owadobójcze, leki)
• parabeny (środki konserwujące) [28]

Podsumowanie

Swój stan zdrowia warto monitorować na bieżąco i być czujnym na niepokojące zmiany. W przypadku zdiagnozowania przewagi estrogenowej należy zadbać o jakość diety. Uwzględnienie w codziennym żywieniu podaży określonych składników i produktów może w znacznym stopniu przyczynić się do zmniejszenia wzrostu puli estrogenowej.

Bibliografia:

1.  Fuentes N., Silveyra P., Estrogen receptor signaling mechanisms (2019). Advances in Protein Chemistry and Structural Biology, 116, 1-30.
2. Vrtačnik P., Ostanek B., Mencej-Bedrač S., Marc  J., The many faces of estrogen signaling (2014). Biochemia Medica, 24(3), 329–342.
3. Międzynarodowa statystyczna klasyfikacja chorób i problemów zdrowotnych (2008). stat.gov.pl; https://stat.gov.pl/Klasyfikacje/doc/icd10/pdf/ICD10TomI.pdf
4. Bomba-Opoń D., Czajkowski K., Karowicz-Bilińska A., Nowak-Markwitz E., Oszukowski P., Paszkowski T., Pawelczyk L., Poręba R., Spaczyński M., Wielgoś M., Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego dotyczące stosowania progesteronu w ginekologii i położnictwie (2012). Ginekologia Polska, 83, 76-79.
5. Gajewska, D., Myszkowska-Ryciak, J. (2016). Wybrane problemy dietoprofilaktyki i  dietoterapii chorób przewlekłych. (2016). 28-38.
6. Singla R., Gupta Y., Khemani M., Aggarwal S., Thyroid disorders and polycystic ovary syndrome: An emerging relationship (2015). ​Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 19(1), 25–29. 
7. Jurczyk M., Borawska A., Ocena wpływu wysiłku fizycznego na zaburzenia cyklu menstruacyjnego u sportsmenek i pozostałych kobiet (2010). Ginekologia Praktyczna, 1, 20-22. 
8. Markowska A., Pawałowska M., Korcyl M., Markowska J., Rak endometrium typu I i II – nowe spojrzenie na etiologię i przebieg kliniczny (2015). Current Gynecologic Oncology, 13 (1), 5–10.
9. Skrzypczak, J., Wróbel, M. Zaburzenia miesiączkowania w schorzeniach ogólnych. Podyplomie.pl https://podyplomie.pl/uploads/ksiazki/zaburzenia%20miesiaczkowania_w%20schorzeniach%20ogolnych.pdf#:~:text=Zaburzenia%20miesi%C4%85czkowania%20w%C2%A0schorzeniach%20og%C3%B3lnych%20Zaburzenia%20miesi%C4%85czkowania%20%E2%80%A2%20pacjentki,g%C4%85%2C%20u%C2%A0kt%C3%B3rych%20zaburzenia%20miesi%C4%85czkowania%20s%C4%85%20wynikiem%20niedo-%20%C5%BCywienia
10. Jarząbek-Bielecka G., Zaburzenia miesiączkowania u dziewcząt w praktyce ginekologicznej (2019). Forum położnictwa i ginekologii, 25-34.
11. Yilmaz, B. D., & Bulun, S. E. (2019). Endometriosis and nuclear receptors. Human reproduction update, 25(4), 473-485.
12. Katzer K., L. Hill J., B. McIver K., T. Foster M., Lipedema and the Potential Role of Estrogen in Excessive Adipose Tissue Accumulation (2021). International Journal of Molecular Sciences, 22, 1-13.
13. Desmawati D., Sulastri D., Phytoestrogens and Their Health Effect (2019). Macedonian Journal of Medical Sciences, 7(3), 495–499.
14. Cai, X., Liu, M., Zhang, B., Zhao, S. J., & Jiang, S. W. (2021). Phytoestrogens for the management of endometriosis: findings and issues. Pharmaceuticals, 14(6), 569.
15. Żołek T., Trzeciak A., Mechanizm działania indolo-3-karbinolu i 3,3’- diindolilometanu w chemoprewencji chorób nowotworowych (2017). Biuletyn Wydziału Farmacji, 2, 8-15.
16. Maliszewska M., Kurkumina, indolo-3-karbinol i resweratrol w chemoprewencji raka sutka (2013). Postępy fitoterapii, 1, 28-34.
17. Unfer V., Dinicola S., Laganà A. S., Bizzarri M., Altered Ovarian Inositol Ratios May Account for Pathological Steroidogenesis in PCOS (2020). International Journal of Molecular Sciences, 21(19), 1-9.
18. Kim K., Mills J. L., Michels K. A., Chaljub E. N., Wactawski-Wende J., Plowden T. C., Mumford S. L., Dietary intakes of vitamins B2, B6, and B12 and ovarian cycle function among premenopausal women (2020). Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics, 120 (5), 1-17.
19. Baltaci S. B., Baltaci A. K., Mogulkoc R., Review: The role of zinc in the endocrine system (2019). Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 32(1), 231-239.
20. Nasiadek M., Stragierowicz J., Klimczak M., Kilanowicz A., The Role of Zinc in Selected Female Reproductive System Disorders (2020). Nutrients, 12(8), 1-21.
21. Grzesiak M., Vitamin D3 action within the ovary – an updated review (2020). Physiological Research, 69(3), 371-378. 
22. Mason C., Tapsoba J.D., Duggan C., Imayama I., Wang C.-Y., Korde L. A., Stanczyk F., McTiernan A., Effects of vitamin D supplementation during weight loss on sex hormones in postmenopausal women (2017).  Menopause, 23(6), 645–652.
23. Lerchbaum E., Theiler-Schwetz V., Kollmann M., Wölfler M., Pilz S., Obermayer-Pietsch B., Trummer Ch., Effects of Vitamin D Supplementation on Surrogate Markers of Fertility in PCOS Women: A Randomized Controlled Trial (2021). Nutrients, 13(2), 1-11.
24. Brończyk-Puzoń A., Piecha D., Koszowska A., Nowak J., Kulik-Kupka K., Zubelewicz-Szkodzińska B., Rola wybranych składników odżywczych diety u kobiet w okresie naturalnej menopauzy – przegląd piśmiennictwa (2016). Medycyna Ogólna i Nauki o Zdrowiu, 22 (2), 83–88.
25. Dinicola S., Minini M., Unfer V., Verna R., Cucina A., Bizzarri M., Nutritional and Acquired Deficiencies in Inositol Bioavailability. Correlations with Metabolic Disorders (2017). International Journal of Molecular Sciences, 18, 1-18.
26. Dinicola S., Unfer V., Facchinetti F., Soulage O. C., Greene N.D., Bizzarri M., Laganà A. S., Chan S.-Y., Bevilacqua A., Pkhaladze L.,  Benvenga S., Stringaro A., Barbaro D.,Appetecchia M., Aragona C., Espinola M.S.B.,Cantelmi T.,Cavalli P., Chiu T.T., Copp A.J., Anna R., Dewailly D., Lorenzo C., Diamanti-Kandarakis E., Marín I. H., Hod M., Kamenov Z., Kandaraki E., Monastra G., Oliva M.M., Nestler J.E., Nordio M., Ozay A. C., Papalou O., Porcaro G., Prapas N., Roseff S., Vazquez-Levin M., Vucenik I.,Wdowiak A.,: Inositols: From Established Knowledge to Novel Approaches (2021). International Journal of Molecular Sciences, 22, 1-30.
27. Badian M., Dzierżanowski T., Suplementacja witamin u chorych onkologicznych. Część I – witaminy z grupy B (2018). Medycyna Paliatywna, 10 (3), 131-136.
28. Sawicka E., Boszkiewicz K., Wolniak M., Piwowar A., Znaczenie ekspozycji środowiskowej na wybrane ksenoestrogeny w patogenezie raka piersi (2020). Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej, 74, 155–170.