Jak rytm okołodobowy wpływa na mikrobiotę jelitową?

Rytm dobowy pomaga kontrolować dzienny cykl snu i czuwania. Jest on powiązany z 24-godzinnym działaniem zegara biologicznego. Większość żywych istot posiada taki zegar. Na nasz rytm dobowy mają wpływ czynniki zewnętrzne, takie jak światło i ciemność. Nie bez znaczenia są też czynniki związane ze stylem życia (np. sen, pory i skład posiłków). Wszystkie wpływają na utrzymanie równowagi rytmu dobowego, oraz na nasz mikrobiom jelitowy. Skład mikrobioty jelitowej i metabolizm przewodu pokarmowego są związane ze snem i rytmem dobowym. Dlatego zaburzenia rytmu dobowego mogą mieć wpływ na wzrost ryzyka wielu chorób. Wśród nich wymienić można otyłość, zespół metaboliczny (w tym cukrzyca typu 2), czy nawet raka.

Spis treści:

1. Czym jest rytm okołodobowy?
2. Czynniki mające wpływ na zaburzenia rytmu okołodobowego
3. Rytmy dobowe w komórkach bakterii jelitowych
4. Mikrobiom, a rytmy okołodobowe gospodarza
5. Zaburzenia rytmu dobowego, a mikrobiota jelitowa
6. Sen, a metabolizm
7. Intermittent Fasting, a mikrobiota jelitowa
8. Podsumowanie

Czym jest rytm okołodobowy?

Obrót Ziemi wokół własnej osi powoduje cykle światła i ciemności. Pełny cykl trwa 24 godziny. Rytmy okołodobowe to sygnały pochodzące z wnętrza organizmu, które synchronizują się z sygnałami zewnętrznymi (2).

Rytmy okołodobowe kontrolują funkcje niezbędne do przeżycia. Prawie wszystkie żywe stworzenia (np. ssaki, rośliny, grzyby i bakterie) mają w swoich komórkach rytm dobowy. Zegary biologiczne (zegar centralny i zegary obwodowe) są naturalnymi mechanizmami czasowymi organizmów, regulującymi cykl rytmów okołodobowych. Okres rytmu dobowego u ludzi trwa zwykle nieco ponad 24 godziny (około 24,2 godziny). Jest on regulowany przez różne „wskaźniki czasu”, zwane zeitgeberami (2).

Zegar centralny (główny) steruje wszystkimi zegarami obwodowymi w naszym organizmie. U ludzi zegar główny znajduje się w jądrze nadskrzyżowaniowym (SCN) w podwzgórzu. Tam odbierane są sygnały z komórek znajdujących się w siatkówce oka. Następnie sygnały te są synchronizowane ze „wskaźnikiem czasu”, jakim jest cykl światło/ciemność. SCN jest głównym regulatorem rytmów okołodobowych. Wysyła on sygnały do ​​komórek obwodowych w całym ciele. Powoduje w ten sposób przekazanie rytmu właściwym komórkom i tkankom (2, 7).

Zegar główny podąża za 24-godzinnym cyklem światło-ciemność. Koordynuje uwalnianie neuroprzekaźników, takich jak serotonina, noradrenalina i melatonina. Serotonina i noradrenalina wydzielane są w większych ilościach podczas czuwania. Z kolei stężenie melatoniny jest najwyższe w nocy (7). Melatonina jest wykorzystywana do synchronizacji niektórych komórek obwodowych w naszym organizmie (3).

Zegary obwodowe znajdują się w jądrze prawie każdej komórki ludzkiego organizmu (np. w komórkach jelita, czy wątroby). Hamowanie sygnałów z zegara centralnego powoduje utratę równowagi rytmów obwodowych. Zegary obwodowe reagują na inne zeitgebery niż cykl światło/ciemność. Na regulację ich rytmu dobowego mają wpływ czynniki, takie jak np. skład diety, czy czas przyjmowanego pokarmu. Dobrym przykładem jest ograniczenie spożycia pokarmu w czasie snu. Jest to silny czynnik pobudzający zegary obwodowe w wątrobie i jelitach (2, 4).

Czynniki mające wpływ na zaburzenia rytmu okołodobowego

Zakłócenie rytmu dobowego u ludzi może być konsekwencją wielu czynników związanych ze stylem życia. Do zaburzenia równowagi rytmu okołodobowego przyczyniają się czynniki, takie jak:

• Praca zmianowa
• Podróżowanie między strefami czasowymi (tzw. „jet lag”)
• Ekspozycja na światło, szczególnie światło niebieskie, w nocy (np. użycie urządzeń elektronicznych emitujących światło)*
• Nietypowy lub późny czas posiłków
• „Social jet lag” – odmienny rozkład dnia w dni wolne od pracy w porównaniu z dniami pracy
• Skład diety – np. spożywanie alkoholu, czy diety bogate w tłuszcze
• Niska aktywność fizyczna
• Starzenie się
• Ekspozycja na związki zaburzające funkcjonowanie układu hormonalnego. Wśród nich niektóre pestycydy, czy substancje znajdujące się w filtrach przeciwsłonecznych

* Szkodliwe niebieskie światło w nocy może być wytwarzane przez różne sztuczne źródła światła. Można do nich zaliczyć m.in. lampy LED, świetlówki, żarówki, wyświetlacze znajdujące się w telewizorach, tabletach i smartfonach. Ekspozycja organizmu na światło w nocy ma udowodniony wpływ na pogorszenie snu. Wykazano także, że nawet małe urządzenia elektroniczne emitują wystarczającą ilość światła, aby negatywnie wpływać na sen. Niebieskie światło ogranicza nocną produkcję melatoniny (5).

Rytmy dobowe w komórkach bakterii jelitowych

Mikrobiom to grupa mikroorganizmów, które zasiedlają różne narządy (np. jelita, skórę, narządy moczowo-płciowe). Większość mikrobiomu kolonizuje jelita. Bakterie jelitowe wykazują dobowe wahania pod względem liczebności i funkcji (2, 4).

W ostatnim czasie pojawiły się pewne dowody naukowe na to, że komórki bakteryjne również mają swoje zegary. Do tej pory istnienie wewnętrznych zegarów dobowych rzadko wykazywano w innych organizmach niż organizmy żywe Wyjątkiem są niektóre fotosyntetyczne bakterie) (1, 2).

Enterobacter aerogenes to bakteria jelitowa należąca do rodzaju Proteobacteria. E. aerogenes to pierwsza niepatogenna bakteria jelitowa, u której stwierdzono 24-godzinne rytmy poza gospodarzem. Konieczne są dalsze badania w kierunku obecności wewnętrznych rytmów w innych gatunkach mikrobioty jelitowej (1).

Mikrobiom, a rytmy okołodobowe gospodarza

Komunikacja między organizmem gospodarza, a mikrobiomem jest dwukierunkowa. Niektóre zachowania kontrolowane przez gospodarza mogą potencjalnie wpływać na rytm metabolizmu w jelitach. Sen, dieta (skład pokarmu, czas spożywania posiłku), ekspozycja na światło i stymulanty (np. kofeina) mogą mieć wpływ na metabolizm w jelitach. Mikroflora jelitowa także wpływa na rytmy okołodobowe. W konsekwencji ma to wpływ na metabolizm gospodarza (2, 4).

Manipulowanie mikrobiomem może być obiecującą strategią przywracania rytmu dobowego gospodarza i jego równowagi metabolicznej. Pokarmy roślinne są bogatym źródłem błonnika i polifenoli. Niestrawione resztki pokarmów roślinnych stanowią podstawę do wytworzenia korzystnych metabolitów, tj. krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) i bioaktywne polifenole. Oba te metabolity sprzyjają zachowaniu prawidłowych funkcji jelita grubego. Mogą także pomóc przywrócić równowagę rytmu dobowego. Przy diecie bogatej w błonnik można spodziewać się wzrostu liczby Ruminococcaceae i Lachnospiraceae. Następnie wytworzony zostanie maślan, czyli jeden z SCFA. Proces ten zapewni odpowiednie pokrycie zapotrzebowania komórek jelitowych na energię w ciągu dnia (4).

Zaburzenia rytmu dobowego, a mikrobiota jelitowa

W sytuacji zaburzonego rytmu dobowego nasze wewnętrzne zegary mogą nie nadążać za sprzecznymi informacjami, jakie otrzymują. Desynchronizacja rytmów dobowych zwiększa ryzyko przyrostu masy ciała i zespołu metabolicznego (w tym cukrzycy typu 2). Co ciekawe, brak równowagi w naszej mikrobiocie jelitowej również wiąże się z otyłością i cukrzycą (4).

Pracownicy zmianowi częściej chorują na raka (piersi i prostaty), choroby układu krążenia, cukrzycę, otyłość, choroby psychiczne i neurodegeneracyjne. To z kolei ma wpływ na wzrost ryzyka śmiertelności (6,10).

Jet-lag charakteryzuje się zmniejszeniem liczebności niektórych bakterii w mikroflorze jelitowej (np. Lactobacillus, Proteobacteria, Ruminococcus). Voigt i wsp. (2016) przenieśli ludzką mikrobiotę jelitową z zaburzonym rytmem dobowym do myszy bez dysbiozy jelitowej. Spowodowało to wystąpienie otyłości i nietolerancję glukozy u myszy. Co ważne, nie zaobserwowano takiego efektu, gdy mikrobiota została przeniesiona od ludzi bez jet-lag (6).

Niektóre stresory dietetyczne nasilają zaburzenia mikrobiomu jelitowego spowodowane dysregulacją rytmu dobowego. Czynniki żywieniowe, które mogą mieć taki wpływ na pracę naszych jelit, to alkohol i tłuszcz. Dobrym przykładem jest badanie wykonane przez Parkar i wsp. (2019). Autorzy wykazali, że zmiany rytmu dobowego u myszy na diecie zawierającej alkohol zwiększyły ryzyko zapalenia jelit i polipowatości. Może być to częściowo spowodowane zwiększonym niekorzystnym stosunkiem bakterii Firmicutes do Bacteroidetes (4).

Sen, a metabolizm

Niewystarczająca ilość snu, jego czas trwania, czy jakość są związane ze zmianą metabolizmu. Obserwowane zmiany dotyczą m.in. większego przyrostu masy ciała, zaburzenia bilansu energetycznego, jak również spadku tolerancji glukozy i wrażliwości na insulinę.

Coraz większe zainteresowanie budzi wpływ snu na mikrobiotę jelitową. Wykazano, że zaledwie dwie noce krótkiego czasu snu (w godzinach 02.45-07.00) mają wpływ na spadek insulinowrażliwości w porównaniu z normalnym snem (w godzinach 22:30–07:00). Zaobserwowano również znaczące zmiany w populacjach drobnoustrojów związanych z gorszym metabolizmem, a nawet otyłością.

Osoby będące tzw. „nocnymi sowami” są bardziej narażone na pogorszenia zdrowia niż osoby, które funkcjonują zgodnie z cyklem światło/ciemność. „Nocne sowy” częściej spożywają posiłki tuż przed snem, co z kolei desynchronizuje rytmy w wątrobie/jelicie od głównego zegara (6).

Fragmentacja snu ma wpływ na zmianę głównych typów drobnoustrojów w jelitach. Obserwowany jest wówczas spadek Actinobacteria o 50% i Bacteroidetes o 20%, a wzrost Firmicutes o 20%. Taki profil bakterii jelitowych jest charakterystyczny dla mikroflory jelitowej osób otyłych (4).

Krótki czas snu powoduje uwalnianie katecholamin i glikokortykoidów. Pośrednio prowadzi to do osłabienia ścisłych połączeń komórek nabłonka jelitowego. Integralność bariery jelitowej ma kluczowe znaczenie dla oddzielenia prozapalnej treści jelita od krążenia ogólnego. Dysbioza jelitowa i nadmierna przepuszczalność jelit mogą mieć wpływ na stan zapalny w błonie śluzowej jelit. Dodatkowo czynniki te mogą wpływać na funkcję odpornościową jelit. Zwiększona liczebność bakterii prozapalnych w jelicie, w połączeniu z dysfunkcją bariery jelitowej, może sprzyjać chorobom o podłożu zapalnym (6,7).

Intermittent Fasting, a mikrobiota jelitowa

Intermittent Fasting (IF) definiuje się jako spożycie takiej ilości pokarmu, jaka jest pożądana przez daną osobę tylko w określonym przedziale czasu. W ten sposób organizm otrzymuje energię wtedy, gdy jej potrzebuje. Istnieje ochronny wpływ jedzenia w określonym „oknie czasowym” na masę ciała, stężenie lipidów i poziom glukozy we krwi (11).

W kontekście pobudzania rytmu mikrobiomu czas posiłków i „okno czasowe” na jedzenie są tak samo ważne, jak skład diety. Spożywanie posiłków w fazie czuwania i wydłużenie okresu postu (tj. zmniejszenie częstotliwości posiłków) może pozytywnie wpłynąć na mikrobiom jelitowy. To z kolei zmniejszy przepuszczalność jelit i poprawi ogólnoustrojowy stan zapalny. Dodatkowo długość całonocnego postu jest proporcjonalna do obecnego w kale propionianu, czyli jednego z krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (4, 8).

W badaniu na myszach zaobserwowano wzrost bakterii z rodzaju Firmicutes podczas jedzenia w fazie czuwania. Podczas fazy poszczenia stwierdzono wzrost bakterii z rodzaju Bacteroidetes. Analogiczną zależność zaobserwowano w odniesieniu do bakterii Verrucomicrobia. Ich największy wzrost obserwowany jest w fazie postu. Do bakterii Verrucomicrobia zaliczany jest gatunek Akkermansia muciniphila. Ten gatunek bakterii jest powiązany z poprawą poziomu glukozy we krwi i ze zmniejszeniem stanu zapalnego. Odkrycia w badaniach na zwierzętach sugerują, że interwencje obejmujące Intermittent Fasting mogą mieć wpływ na mikrobiotę jelitową u ludzi. Potrzebne są jednak dodatkowe badania na ten temat (9).

Podsumowanie

Rytmy okołodobowe kontrolują w naszym organizmie funkcje niezbędne do przeżycia. Zaburzenie rytmu dobowego u ludzi wynika z czynników związanych ze stylem życia. Najczęściej czynniki te obejmują pracę zmianową, „jet lag”/„social jet lag”, nieprawidłową ilość i jakość snu, ekspozycję na światło niebieskie w nocy, nieprawidłowy czas i skład posiłków oraz niską aktywność fizyczna. Nasz styl życia ma także wpływ na skład naszego mikrobiomu jelitowego. Z kolei mikroflora jelitowa wpływa na rytmy okołodobowe. W konsekwencji ma to wpływ na nasz metabolizm.

Bibliografia:

1. Butler, T.D. i Gibbs, J. E. (2020). Circadian Host-Microbiome Interactions in Immunity. Frontiers in immunology, 11, 1783.
2. Mashaqi, S. i Gozal, D. (2020). “Circadian Misalignment and The Gut Microbiome. A Bidirectional Relationship Triggering Inflammation and Metabolic Disorders”- A Literature Review. Sleep Medicine.
3. Wilking, M., Ndiaye, M., Mukhtar, H., Ahmad, N. (2013). Circadian rhythm connections to oxidative stress: implications for human health. Antioxidants & redox signaling, 19(2), 192–208.
4. Parkar, S.G., Kalsbeek, A., Cheeseman, J.F. (2019). Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms, 7(2), 41.
5. Dong, K., Goyarts, E.C., Pelle, E., Trivero, J., Pernodet, N. (2019). Blue Light disrupts the circadian rhythm and create damage in skin cells. International Journal of Cosmetic
6. Voigt, R.M., Forsyth, C.B., Green, S.J., Engen, P.A., Keshavarzian, A. (2016). Circadian Rhythm and the Gut Microbiome. Gut Microbiome and Behavior, 193–205.
7. Matenchuk, B.A., Mandhane, P.J., Kozyrskyj, A.L. (2020). Sleep, Circadian Rhythm, and Gut Microbiota. Sleep Medicine Reviews, 101340.
8. Paoli, A., Tinsley, G., Bianco, A., Moro, T. (2019). The Influence of Meal Frequency and Timing on Health in Humans: The Role of Fasting. Nutrients, 11(4), 719.
9. Kaczmarek J.L., Thompson S.V., Holscher H.D. (2017). Complex interactions of circadian rhythms, eating behaviors, and the gastrointestinal microbiota and their potential impact on health, Nutrition Reviews, 75(9), 673–682.
10. Rácz, B., Dušková, M., Stárka, L., Hainer, V., Kunešová, M. (2018). Links between the circadian rhythm, obesity and the microbiome. Physiological research, 67(3), 409–420.