Sirtuiny – co warto o nich wiedzieć?

Białka Sir (Silent information regulator), znane powszechniej jako sirtuiny oraz Sir2, to enzymy należące do grupy deacetylaz histonowych (HDAC), zlokalizowane w jądrze komórkowym, mitochondrium oraz cytoplazmie. Najbardziej poznanym z nich jest białko SIRT1.

Do aktywności sirtuin niezbędny jest NAD+ (czyli utleniony nukleotyd nikotynoamidoadeninowy; forma nieutleniona/ zredukowana to NADH), z którego udziałem przeprowadzają główną reakcję – deacetylację. Najbardziej specyficzną z nich jest deacetylacja histonów. W ramach wyjaśnień, przypomnę, że histony są to białka, na które podczas formowania chromatyny nawija się nić DNA. Drugim typem przeprowadzanej przez sirtuiny reakcji jest mono-ADP-rybozylacja. Jednakże badania wskazują, że nie tylko histony są celem sirtuin. Związkami podlegającymi przemianom pod wpływem Sir2 są także czynniki transkrypcyjne, białka enzymatyczne i strukturalne.

Znaczenie sirtuin

Sirtuinom przypisuje się wieloaspektową i znaczącą rolę w funkcjonowaniu organizmu na poziomie komórki. Biorą udział w posttranslacyjnej modyfikacji  białek, wyciszaniu transkrypcji genów, uruchamianiu systemów naprawczych, regulacji procesów metabolicznych – apoptozy czy gospodarki węglowodanowo-lipidowej. 

Jednakże swoją sławę zawdzięczają wpływowi na intensywność procesu starzenia. Sirtuiny oddziałują na procesy metaboliczne, funkcjonowanie układu hormonalnego, sympatycznego układu nerwowego czy na ekspresję genów komórek mięśni, serca oraz mózgu. Ponadto przyczyniają się do obniżania poziomu reaktywnych form tlenu (ROS), hamowania apoptozy czy naprawy uszkodzeń w DNA.

Białka Sir2 wykazują także potencjalne działanie w leczeniu schorzeń metabolicznych, neurodegeneracyjnych czy układu krążenia.

Miejsce i cel działania

SIRT1 reguluje procesy zachodzące głównie w tkance tłuszczowej, wątrobie, i trzustce, czyli w tkankach o dużej intensywności procesów metabolicznych.  Białko to wpływa m.in. na zawarte w jądrze komórkowym czynniki transkrypcyjne z rodziny FOXO. FOXO zaś zaangażowane są w aktywowanie genów długowieczności.  Zwiększenie aktywności FOXO przez sirtuiny, owocuje więc we wzrost syntezy aminokwasów, białek opiekuńczych oraz regulujących metabolizm aminokwasów, a tym samym w potencjalne wydłużenie życia. Dodatkowo sirtuiny, poprzez FOX nasilają procesy naprawcze DNA, obronę antyoksydacyjną (dzięki stymulacji aktywności dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy) czy zwiększają odporność na stres.

Innym białkiem, na które oddziałuje SIRT1 jest białko PGC-1α. W wątrobie, szczególnie w warunkach mniejszej podaży energii, odpowiada ono za glukoneogenezę i β-oksydację kwasów tłuszczowych. Co więcej, SIRT1 może nasilać lipolizę w tkance trzustkowej oraz sekrecję insuliny przez trzustkę. Całokształt tych procesów odpowiada za regulację bilansu energetycznego organizmu.  

Kolejnym celem działania SIRT1 jest białko p53. Poprzez jego inaktywację sirtuina oddziałuje na apoptozę komórek a także powstawanie tzw. komórek nieśmiertelnych.  Dzięki wpływowi na białko p53 a także aktywność FOXO, SIRT1 może zapobiegać degeneracji w przebiegu choroby Alzheimera i Parkinsona. 

Układ krążenia nie pozostaje zapomnianym przez te cudotwórcze białka. SIRT1 odpowiedzialne jest także za homeostazę naczyń krwionośnych, regulację angiogenezy. 

Za naprawę uszkodzeń DNA, obniżenie produkcję ROS odpowiada także SIRT6, kolejne białko z rodziny sirtuin. Wykazano także, że ma ono kluczowe zadanie w regulacji glikemii i poziomu insuliny, a w przypadku jego braku zaobserwowano objawy przedwczesnego starzenia, tj. utrata gęstości mineralnej kości.

Opisane sirtuiny wykazały swoje działanie na poziomie jądra komórkowego. SIRT3 obecna jest w mitochondrium, gdzie (poprzez regulację poziomu ATP) utrzymuje homeostazę energetyczną oraz syntezę acetylo-CoA (wpływając na enzym syntazę acetylo-CoA). Acetylo-CoA jest niezastąpionym składnikiem cyklu Krebsa, w procesie syntezy kwasów tłuszczowych czy cholesterolu. Kolejnym procesem, bez którego nasz organizm by nie funkcjonował, jest oddychanie komórkowe. SIRT3  moduluje przebieg jednego z jego etapów, czyli łańcuch transportu elektronów. Ponadto zaangażowany jest w redukcję ilości ROS czy adaptację do stresu.

Innymi mitochondrialnymi sirtuinami są SIRT4 i SIRT5.  Pierwsza z nich reguluje procesy utylizacji energii, wpływając na sekrecję insuliny przez komórki β trzustki. SIRT5, wpływając na jego składową – cytochrom c, reguluje proces oddychania komórkowego i apoptozę.

Czy możemy dietą wpływać na sirtuiny?

Przebrnęliście? 

Pozostaje więc najważniejsze pytanie – co my mamy tu do powiedzenia?  Co możemy zrobić by zwiększyć ilość/aktywność tych magicznych cząsteczek, jakimi są sirtuiny? Mamy nimi się najeść? ;P

Nie do końca. Co prawda niedawno popularna stała się dieta SIRTfood czy też SIRT. Jest to dieta bazująca na 20 produktach uważanych za wyzwalaczy sirtuin. Do tych produktów należą m.in. jarmuż, czerwone wino, truskawki, cebula, soja, pietruszka, oliwa tłoczona a zimno, gorzka czekolada, matcha, kasza gryczana, kurkuma, orzechy włoskie, rukola, chili, lubczyk, daktyle Medjool, czerwona  cykoria, borówki, kapary i kawa. Dieta składa się z 3 faz, które zawsze składają się z soków i posiłków będących dobrym źródłem podanych produktów.

Warto jednak wziąć pod uwagę, że zakres badań potwierdzających słuszność jej założeń jest ograniczony i trudno dostępny, a sama dieta skupia się głównie na właściwościach odchudzających sirtuin.

Znacznie więcej wiarygodnych danych wiąże zwiększenie aktywności sirtuin z ograniczeniami żywieniowymi. 

Odmładzająca głodówka?

Na początku należałoby zdefiniować, co zastało określone mianem ograniczenia kalorii/restrykcji żywieniowych. Pojęcia te zazwyczaj definiowane są jako umiarkowane, czyli o 20-40%, zmniejszenie podaży energii przy jednoczesnym utrzymaniu odpowiedniego dowozu niezbędnych składników odżywczych. 

Udowodniono, że restrykcje kaloryczne w sposób znaczący przyczynia się do wydłużenia życia, poprzez ograniczenie powstawania niekorzystnych zmian patofizjologicznych. Sugeruje się, ze starzenie jest skutkiem nawarstwienia się procesów naturalnie związanych ze starzeniem, jednak samodzielnie nie oddziałujących wystarczająco silnie by je powodować. Zaliczamy do nich m.in. insulinooporność i cukrzyca typu 2, miażdżyca, kardiomiopatie, nowotwory, przewlekłe choroby płuc, choroby neurodegeneracyjne i autoimmunologiczne.

Restrykcje żywieniowe zapobiegają obniżeniu podstawowej przemiany materii i temperatury ciała, starzeniu się układu odpornościowego, uszkodzeniom komórkowym związanym ze stresem oksydacyjnym oraz utrzymują prawidłowy bilans oksydoredukcyjny komórki. Co więcej, udowodniono, że ograniczenie kalorii hamuje syntezę i oksydację protein w mięśniach szkieletowych i wątrobie, hamuje proces zapalenia, usprawnia funkcje immunologiczne a także wpływa na ekspresję genów zaangażowanych w metabolizm lipidów i węglowodanów.

Mechanizm wpływu restrykcji żywieniowych, na wspomniane zaburzenia, jest wciąż tematem wielu badań. Udowodniono, że ograniczenie kalorii może oddziaływać poprzez wzrost ekspresji genów dla Sir2 ale droga ta może być także całkowicie niezależna od sirtuin.

Jedna z teorii zakłada, że zmiany zachodzące na skutek ograniczenia kalorii są ewolucyjną adaptacją do stresu, czyli cechą zapisaną w genomie. Organizm w niesprzyjających dla życia warunkach (np. brak pożywienia) zwalnia procesy fizjologiczne – starzenia, reprodukcji, celem zachowania energii na okres bardziej sprzyjający.

Na związek restrykcji kalorycznych z ekspresją sirtuin wskazują badania porównujące osobniki  posiadające gen kodujący Sir2 z organizmami pozbawionymi tego genu. Dłuższym trwaniem życia charakteryzowała się tylko grupa mająca gen dla sirtuin. Ponadto białka SIRT1 wykazują zdolność do utrzymania homeostazy energetycznej w kluczowych dla metabolizmu tkankach. Zaobserwowano wzrost jego ekspresji, pod wpływem głodzenia, w tkance tłuszczowej, nerkach, mózgu czy wątrobie. 

Jak to się dzieje, że ograniczenie kalorii aktywuje sirtuiny?

Zagadnienie to jest tematem wielu badań i w związku z tym powstał szereg teorii wyjaśniających. Jedna z nich wiąże spadek poziomu amidu kwasu nikotynowego (NAM) z ekspresją Sir2. NAM to wewnątrzkomórkowy związek (witamina B3), który jest produktem reakcji (deacetylacji) katalizowanej przez sirtuiny oraz jednocześnie jest inhibitorem tego procesu. 

Okazuje się, że sposób interwencji żywieniowej także ma znaczenie.  Badania wskazują, że kluczowe może być ograniczenie nie tyle kalorii, co konkretnego składnika odżywczego, jak białek czy węglowodanów. Zauważono, że zmniejszone spożycie egzogennych aminokwasów tj. tryptofanu, metioniny, aminokwasów rozgałęzionych  może opóźnić proces starzenia się i poprawić stan zdrowia. 

Odkryto także, że nie tylko dzienne ograniczenie kalorii może oddziaływać w podobny sposób. Mianowicie periodyczne poszczenie (np. 3 dni w tygodniu/raz na dwa tygodnie) czy post przerywany także działa protekcyjnie na zmiany czy choroby związane z procesem starzenia się.

Istnieją także inne sposoby podniesienia poziomu Sir2. Potencjalne aktywatory sirtuin zostały ogólnie nazwane STAC (sirtuin-activating compounds). Są to związki pochodzenia naturalnego, jak i syntetyczne substancje. Aktywność  w stosunku do SIRT1 wykazało kilka klas metabolitów roślin, tj. flawony (fisetina, kwercytyna), stilbeny (piceatannol), chalkony (buteina) czy antocyjanidyny, powszechne w świecie roślin. Najbardziej znanym związkiem należącym do tej grupy jest resweratrol, znany antyoksydant czerwonego wina.  Badania wskazują, że może on działać w podobny sposób co ograniczenie kalorii. Sugeruje się, że inną drogą działania rezweratrolu jest pośrednie wiązanie fosfodiesterazy i uwalnianie cAMP, który przekazuje informacje o aktywacji SIRT1. 

Inną nazwą STAC są związki naśladujące restrykcje kaloryczną (calorie restriction mimetics).  Do tej grupy należą m.in. resweratrol, ciała ketonowe, metformina, rapamycyna, agoniści PPAR. Są to, oprócz dwóch pierwszych, leki oddziałujące na procesy biochemiczne organizmu.

Ciała ketonowe zaś są związkami naturalnie powstającymi w naszym organizmie, pod wpływem przedłużającego się niedostatku glukozy we krwi, czyli podczas głodówek czy też coraz modniejszej diety ketogennej. Do grupy tych związków zaliczamy kwas β-hydroksymasłowy (HB), kwas acetylooctowy i aceton. HB wykazuje zdolność do hamowania deacetylaz histonowych.

Podsumowanie

Zarówno rola, sposób działania, jak i możliwości ingerencji w aktywność sirtuin są wciąż nie do końca poznanym tematem. Należy pamiętać, że wszelkie podane wyniki badań, teorie, odwołują się do reakcji obserwowanych na zwierzętach doświadczalnych, nie ludziach. Wiadomo jednak, że siła oddziaływania sirtuin jest ogromna i związana z podniesieniem odporności na czynniki stresowe oraz wieloma szlakami metabolicznymi, w tym regulowaniem poziomu insuliny i glukozy we krwi. Poznana jest zdolność sirtuin do usprawniania procesów naprawczych DNA, regulowania procesu apoptozy oraz obniżania poziomu ROS w komórkach, tym samym opóźniania procesów starzenia się i zapobiegania powstawania chorób neurodegeneracyjnych. Przedmiotem przyszłych badań powinny się stać alternatywne sposoby podniesienia efektywności  działania tych związków.

Biblografia

1. Cantó C, Auwerx J. Caloric restriction, SIRT1 and longevity. Trends Endocrinol Metab. wrzesień 2009;20(7):325–31. 
2. Guarente L. Calorie restriction and sirtuins revisited. Genes Dev. 1 październik 2013;27(19):2072–85. 
3. Kim DH, Bang E, Jung HJ, Noh SG, Yu BP, Choi YJ, i in. Anti-aging Effects of Calorie Restriction (CR) and CR Mimetics based on the Senoinflammation Concept. Nutrients. 6 luty 2020;12(2). 
4. About Us [Internet]. SIRTFOOD DIET. [cytowane 6 kwiecień 2020]. Dostępne na: http://sirtfooddiet.net/
5. Hubbard BP, Sinclair DA. Small molecule SIRT1 activators for the treatment of aging and age-related diseases. Trends Pharmacol Sci. marzec 2014;35(3):146–54. 
6. Niezwykle ważne dla Twojego organizmu – sirtuiny – Artykuły – Laboratoria.net [Internet]. [cytowane 6 kwiecień 2020]. Dostępne na: http://laboratoria.net/artykul/12994.html